頭頚部癌のNMAを使ってNMAの基本を学ぶ（エビデンスの確実性以外）

NMAとは何か B ネットワーク メタ解析入門 E 基本概念から 統計ソフトへの入力、 結果の批判的読解まで A 癌の臨床試験の題材利用 エビデンスの確実性は、間接比 較にはいろいろな仮定が必要と いう点のみを記載して、初心者 用として、あえて詳細は記載し ていないが、基本はGRADEアプ ローチの５要因であることに変 わりはない。 D C 直接比較と間接比較をつないで、 複数治療を同じ枠組みで比較する 実例：Schöbel et al. 2026（局所進行頭頸部扁平上皮癌） 1

このスライドの到達目標 初心者が「図を眺める」段階から、「推定の根拠と限界を説明できる」段階へ進む 1 NMAが必要になる理由 複数の治療選択肢があるのに、RCTが全組合せを直接比較していない。 2 間接比較の仕組み まず単純な引き算で理解し、その後にlogスケールへ進む。 3 成立条件 治療ノード、transitivity、consistencyなどの用語を理解する。 4 データ入力 一般のMAとNMAで入力形式がどう違うかを説明する。 5 結果の読解 rankingの問題点などを、GRADEを批判的に読む。 2

なぜNMAが必要になるのか 治療が5種類あれば比較は10組ある。しかし、RCTはその一部しか埋めていない。 臨床で選びたい治療 A 標準 未比較の組合せが残る B C 5治療なら、 全ペアは 5×4÷2＝10比較 実際に直接RCTがある比較 B C A D E D E A–B RCTあり B–D 直接RCTなし A–C RCTあり B–E 直接RCTなし A–D RCTあり C–D 直接RCTなし C–E RCTあり D–E 直接RCTなし B–C 直接RCTなし A–E 直接RCTなし NMAは「欠けたRCTを作る」のではない。 既存の比較をつなぎ、仮定の下で未比較ペアの 相対効果を推定する。 3

通常のペアワイズ・メタ解析 同じ比較（例：A vs B）のRCTだけを集め、1つの統合効果を推定する。 Trial 1 A B Trial 2 A B Trial 3 Trial 4 A A B B 統合されるのは A vs B だけ Trial 1 0.82 [0.56, 1.20] Trial 2 0.76 [0.55, 1.05] Trial 3 0.95 [0.68, 1.33] Trial 4 0.70 [0.48, 1.02] 統合効果 0.80 [0.67, 0.96] 0.5 Bが有利 A vs C、B vs C、D vs E は、 この解析からは何も分からない。 1 2 Aが有利 NMAでは、複数の比較を 同じネットワーク内で同時に統合する。 4

NMAの基本発想：直接比較＋間接比較 共通比較群Aを介して、直接比較のないB vs Cを推定する。 B vs C：直接RCTなし 間接比較のみの値 B B vs A 直接RCT 直接・間接比較 の値が得られる 1 BがAよりどれだけ良いかを知る 2 CがAよりどれだけ良いかを知る 3 その差を取って、BとCを比較する C A 共通比較 群 C vs A 直接RCT 直接・間接比較 の値が得られる 成立には「Aを介して比較してよい」という 臨床・方法論上の仮定（transitivity）が必要。 5

間接比較の第一歩：まずは単純な引き算 教育用の単純例：痛みの改善点数（大きいほど良い） B − A +4点 BとCの差を求める BはAより4点よく改善 (B − C) = (B − A) − (C − A) C − A +1点 CはAより1点よく改善 = 4 − 1 = +3点 解釈：BはCより平均3点よく改善すると 間接推定 共通比較群Aが式の中で消える。 これが間接比較の直感的な中身。 ただし、B−A試験とC−A試験が 同じ種類の患者・条件でなければ、この引き算は 妥当でない。 6

アドバンス：HR・ORはlogスケールで足し引きする 比は「割り算」でつながる。logを取ると、割り算が引き算に変わる。 元の比率スケール HR(B vs A) = 0.80 HR(C vs A) = 1.20 HR(B vs C) = 0.80 ÷ 1.20 = 0.67 比率では「差」ではなく「割り算」 不確実性も合成される：独立な推定なら Var[log HR(B/C)] = Var[log HR(B/A)] + Var[log HR(C/A)] logスケール log HR(B vs C) = log(0.80) − log(1.20) = −0.405 → exp(−0.405) = 0.67 logを使う理由： 掛け算・割り算を、足し算・引き算として扱える。 → 間接比較のCIは広くなりやすい。 7

治療ノードとは何か：治療辞書作成（正確な用語でない） ノードは「薬の名前」ではなく、解析上同じ治療として扱う“箱”である。 実は、一般のペアーMAでも治療法をまとめることがあるが、NMAではより正確なまとめが必要となる。 論文中の各治療群 Trial 1 Cetuximab + RT Node 1：Cetuximab + RT 臨床的に交換可能と判断した複数の試験群をまとめる Trial 2 Cetuximab + RT Trial 3 Cetuximab + RT + 補助療法 Trial 4 導入TPF → Cetuximab + RT Node 2：Cetuximab + RT + 補助Cetuximab Node 3：導入TPF → Cetuximab + RT ノード定義は解析前に決める。 結果を見てから都合よくまとめ直すと、選択的解析になる。 8

ノード定義の良否を、具体例で理解する “まとめすぎ”も“分けすぎ”も問題。臨床的交換可能性と研究質問で決める。 まとめすぎ 「非シスプラチン療法」1ノー ド carboplatin、cetuximab、 taxane、免疫療法を混在 妥当な分け方 Cetuximab + RT Carboplatin + 5-FU + RT 分けすぎ 施設ごと・製品名ごとに別ノード わずかな投与差をすべて別扱い Durvalumab + RT 作用機序・毒性・効果が異なる HART 各ノードの試験数が1件になる 導入/補助療法を別ノード 精密に見えても、意味のない平均 になる 臨床的に異なる戦略を区別する ネットワークが疎になり、推定不 能・不精確になる 実務上の問い：「この2つの治療群は、効果修飾因子を考えて同じ真の効果を共有すると仮定できるか？」 9

三角形で理解する①：まず2本の直接比較がある A–B試験とA–C試験が存在する。B–Cはまだ直接比較されていない。 B–Cの直接RCTなし B C 直接エビデンス A vs B：RCT群から直接推定できる A vs C：別のRCT群から直接推定できる B vs C：直接RCTがないため、現時点では 直接推定できない A 共通対照 ネットワークが「つながる」とは、 すべての治療が何らかの経路で同一成分に属すること。 B–Cに直接比較はない。 この段階では、Aを介した間接比較がB–CのNMA推定になる。 10

三角形で理解する②：transitivityを確認する B–A試験とC–A試験の患者・治療条件が、交換可能かを点検する。 B C B–A試験群 C–A試験群 A 例：B–A試験がHPV陽性・良好PS、 C–A試験がHPV陰性・不良PSなら、 単純な間接比較は危険。 効果修飾因子の分布を比べる 患者 年齢、PS、frailty、併存症、シスプラチン不適格 理由 腫瘍 部位、病期、HPV status、予後リスク 治療 RT技術、線量・分割、支持療法、治療時代 アウト 定義、測定時点、毒性grade、追跡期間 カム Transitivityは統計検定だけで証明できない。 研究の臨床内容を比較して判断する仮定。 11

三角形で理解する③：Aを介してB vs Cを推定する transitivityが妥当なら、2本の直接比較から底辺B–Cを間接推定できる。 間接推定 B C d(B,C) = d(B,A) − d(C,A) Var[d(B,C)] = Var[d(B,A)] + Var[d(C,A)] 2つの推定誤差を受け継ぐため、 間接推定のCIは広くなりやすい。 A ネットワーク全体のNMAでは、 すべての経路を同時に用いて最も整合的な推定を得る。 線を1本描いただけで直接エビデンスになったわけではない。 底辺はあくまで間接推定。 12

三角形で理解する④：直接比較がある場合のNMA B–Cの直接RCTがある場合、NMAは「直接比較」と「間接比較」を統合する。 直接B vs C B C NMA推定 ＝ 直接推定 ＋ 間接推定 直接推定 B–CのRCTから得 る A 閉じたループがないネットワークでは、 直接と間接の矛盾を検討できない。 間接推定 B–AとC–Aから得 る NMAのforest plotに出る値 = mixed estimate 直接と間接を重みづけして統合 直接比較がある場所でも、NMAでは間接比較も情報として使う。 13

三角形で理解する⑤：consistency / incoherence 直接推定と間接推定が、臨床的に同じ結論を示すかを確認する。 B C Consistency Incoherence 直接 B/C HR 0.80 直接 B/C HR 0.55 間接 B/C HR 0.84 間接 B/C HR 1.25 ほぼ同じ方向・大きさ 結論が逆になる A 矛盾を見つけたら、効果修飾因子、ノード定義、RoB、アウトカム定義を再点検する。 「p>0.05だから整合的」と断定しない。検出力不足でもpは大きくなる。 14

四角形で理解する：間接比較遠い場合（二次ループと呼ぶ）がある場合のNMA ループが多いと、間接比較B vs Cが増える 間接比較B vs C B C A D B C A D 仮定が多くなり、さらに間接比較の精度は劣化するが、間接比較が多くなるので、NMA全体では、精度が上がる と信じるのが、NMAの基本的な発想。 それに対して、GRADEアプローチでは、そんなに都合よくいかないこともあるので、直接比較を重要視する。 13

論文から統計ソフトまで：NMAデータ作成の全体像 NMAは、解析コードより前の「治療分類」と「データ整形」で成否が決まる。 1 2 3 4 5 6 7 全文論文 治療辞書 arm別抽出 効果量作成 1つのNMA データ 接続性確認 NMA実行 治療名、n、 event、平均 /SD、追跡、 背景 OR/RR、 MD/SMD、 logHRとSEな ど 全試験・全治 療を共通形式 に統合 孤立node、 subnetwork、 多群試験を確 認 network estimate、 heterogeneit y、 incoherence 対象・介入・ アウトカム・ 時点を確認 正確な用語 ではない 各armを事前 定義したnode codeへ割付 Schöbel 2026では、一般情報、患者背景、RT・薬剤の詳細、OS/PFS/LC、毒性を標準化テンプレートで2名が抽出した。 Schöbel et al. 2026: data extraction fields and data synthesis methods. 15

ペアワイズMAとNMA：入力データの違い 二値アウトカムの教育用例。NMAでは全治療を同じデータセットに入れる。 ペアワイズMA：A vs Bだけ NMA：long形式（1行＝1 study arm） Study event_B n_B event_A n_A Study Treatment event n Trial 1 30 100 40 100 Trial 1 A 40 100 Trial 2 25 120 36 120 Trial 1 B 30 100 Trial 2 A 36 120 Trial 2 C 28 120 Trial 3 B 24 90 Trial 3 C 20 90 Trial 3 18 80 25 80 この表だけでは、CやDを含む試験は扱えない。 A vs Cは別のメタ解析になる。 同じTreatment codeを全試験で統一する。 この表からA–B、A–C、B–Cのネットワークが作られる。 教育用データ。実際はアウトカム定義、時点、解析集団（ITT等）を揃える。 16

3群RCTをどう入力するか：共有対照を二重に数えない 多群試験では比較同士が相関する。NMAソフトに「同じstudy」として渡す。 1つの3群RCT B n=100 誤った扱い A vs B 100 vs 100 A n=100 ＋ C n=100 Cov(B−A, C−A) ≠ 0 A vs C 100 vs 100 A群を200人として 二重に数える危険 正しい扱い Study trt event n Trial X A 40 100 Trial X B 30 100 Trial X C 25 100 同じstudy IDで 3 armを入力 → ソフトが相関を考慮 多群試験を独立な2群試験に分解すると、標準誤差が過小になり、CIが不当に狭くなる。 17

アドバンス：時間-to-event：HRをどう抽出して入力するか 時間-to-eventでは、1研究内の比較方向を固定し、contrast形式で log(HR) とSEを入力する。 論文から得る情報 NMAに入れる contrast 形式 HR = 0.80 95% CI 0.60–1.07 TE = log(HR) = log(0.80) = −0.223 比較方向：B vs A と固定 SE = [log(1.07) − log(0.60)] ÷ (2×1.96) = 0.148 アウトカム：OS／PFS／LC 調整HRか未調整HRかを記録 study treat1 treat2 TE seTE Trial X B A −0.223 0.148 HR未報告ならKM曲線から復元する場合あり slide 16のarm形式と違い、HRでは「1行＝1比較」。 treat1 / treat2 の向きとHRの向きを必ず一致させる。 Schöbel et al. 2026 estimated HRs from Kaplan–Meier curves when HRs were not reported. 18

二値アウトカム：event / totalをarm別に入力する 例：grade 3–4嚥下障害。各アウトカムごとに、分子・分母・定義・時点を揃える。 論文からの抽出表 入力前の4点チェック Study Treatment Grade 3–4 event 評価対象n Trial 1 A 24 100 Trial 1 B 15 98 Trial 2 A 30 120 Trial 2 C 18 115 1 イベント定義 嚥下障害、皮膚炎などを混ぜない 2 重症度 grade 1–2とgrade 3–4を混ぜない 3 測定時点 治療中、90日、1年後を混ぜない 4 分母 ITT、治療完遂例、安全性解析集団を記録 「24%」だけでは不十分。 分母が100か96かでORとSEが変わる。 arm-level data → pairwise() → log(OR), SE Schöbel et al. 2026 used ORs for adverse events and did not impute missing toxicity data. 19

統計ソフト入力前に「治療辞書」を作る 表記ゆれと不適切なnode統合を防ぐ、NMA特有の管理表。 Node code 正式なnode定義 論文中の表記例 別nodeにする条件 CDDP_RT Cisplatin + concurrent RT CDDP, cisplatin CRT 導入/補助療法を含む CTX_RT Cetuximab + concurrent RT CTX, cetuximab + RT adjuvant CTXあり Carboplatin + 5-FU + RT CBDP/5FU CRT RT分割が別戦略 Hyperfractionated accelerated RT HART, acc RT 薬剤併用あり CBDP_5FU_RT HART 利点1：再現性 利点2：監査可能性 利点3：感度分析 誰が抽出しても同じnode codeになる 各armをなぜそのnodeに入れたか説明できる node統合/分割を事前計画して検証できる NMAのデータクリーニングでは、study ID・treatment code・outcome time pointの3つを最優先で照合する。 20

forest plot：ペアワイズMAとNMAは「各行の意味」が違う 同じ見た目でも、何が1行に描かれているかを必ず確認する。 ペアワイズMA：対照を1つ決める Trial 1 0.78 [0.55, 1.10] Trial 2 0.92 [0.66, 1.28] Trial 3 NMA：対照を決めるが、共通referenceも決める B vs A 0.81 [0.68, 0.97] C vs A 1.05 [0.79, 1.39] D vs A 0.90 [0.60, 1.35] E vs A 1.35 [0.95, 1.92] 0.70 [0.48, 1.02] Trial 4 0.85 [0.59, 1.23] 統合 A vs B 0.81 [0.68, 0.97] 0.5 1 Bが有利 各行＝個々の研究 最下段＝A vs Bの統合効果 2 Aが有利 0.5 各治療が有利 1 2 Aが有利 各行＝治療と共通referenceの network estimate（直接＋間接） ペアワイズ：各比較で「どちらを対照にするか」を決める。 NMA：入力の比較方向（対照を決める）に加え、forest plotで全治療を並べる「共通reference」を決める。 21

治療のランキングは、魅力的だが、危険です NMAのだいご味が、治療をランキングできることで、多くの論文が採用しているが（統計学者の好み）、近年、その問題点・害のが大きいともいわれている。 状況A：差が明確 状況B：ほぼ同じ・CIが広い 治療B 0.55 [0.45, 0.68] 治療B 0.92 [0.45, 1.89] 治療C 0.82 [0.70, 0.96] 治療C 0.95 [0.55, 1.65] 治療D 1.10 [0.92, 1.31] 治療D 0.98 [0.60, 1.60] 0.5 有利 1 2 0.5 不利 Bが1位：効果差と精度が比較的明確 有利 1 2 不利 それでもBは計算上「1位」になり得る 順位は必ず1位、2位、3位を作る。 しかし、臨床的に同等・不確実な治療に「差がある」ような印象を与える。 23

GRADEアプローチでは、ランキングは重要視しない 不適切 P-score 0.92で1位 ↓ 最も推奨できる治療 GRADEで必要 相対効果の大きさと95%CI 比較ごとのcertainty of evidence 臨床的に重要な閾値・絶対効果 利益と害、患者価値、資源などEtD 順位だけでは、効果の大きさ、CI、 certainty、害、価値観を判断できない。 ランキングは補助情報にとどめる 2020 GRADE frameworkはランキングを1入力として考慮し得るが、 効果推定値とcertaintyを同時に用いて治療群を分類する。 結論：GRADEでは、SUCRA/P-scoreの順位だけを certaintyや推奨の根拠にしない Brignardello-Petersen et al. BMJ. 2020;371:m3900/m3907; Puhan et al. BMJ. 2014;349:g5630. 24

実例：Schöbel 2026を使った解説：PICO シスプラチン併用RTが標準だが、使えない患者への代替が問題になる 背景 局所進行HNSCCでは、 RT＋cisplatinが標準治療として 位置づけられる 比較した治療 非cisplatin併用療法を、 cisplatin＋RTや他のRTベース治療 と比較 Schöbel et al. 2026: HNSCC, cisplatin-ineligible setting, 28 RCTs, approximately 7000 patients. アウトカム OS、PFS、LC、嚥下障害、 腎障害、体重減少など

「CDDP代替」には2種類ある この2つを混ぜると、PICOもNMAの解釈も崩れる ① 最初からCDDPができない ② CDDPを行ったが効かなかった 例：腎機能低下、聴力障害、 末梢神経障害、PS不良、 重い併存疾患、アレルギー 例：cisplatin後に腫瘍制御が不十分、 再発・進行、耐性が疑われる → cisplatin-ineligible / unfit に近い → 「不適格」とは別のpopulation 今回知りたいのが②なら、Schöbel のNMAをそのまま答えにするのは危険。 ①と②では、患者背景・腫瘍生物学・治療ラインが違う。 Schöbel et al. 2026 discusses cisplatin-ineligible HNSCC and cisplatin-free RT-based regimens.

① 最初からCDDPができない 広い集団の順位を、狭い臨床問題に間接的に使う Pを広げる RCTを集める NMAを行う 順位を見る 流用する cisplatin適格者も含む HNSCC全体 RT＋各種薬剤の 比較RCT 直接＋間接比較で 全治療を並べる cisplatinの次に 近い治療を探す CDDP不適応・不応患者の 候補にする このロジックは「プラチナが最強なのは分かっている。ではプラチナに最も近い次善策は何か」を探す発想。 ただし、これはCDDPを行うことができなかった患者のみを集めた直接比較された答えではない。 臨床に使うなら、indirectnessも問題なるが、次の②よりは、妥当であるのは、多くの専門家が同意するだろう。 Schöbel et al. 2026 included randomized trials of RT with non-cisplatin systemic therapy compared with any co ntrol treatment.

② CDDPを行ったが効かなかった もし、あなたが、CDDPに効果がなかった場合のセカンドラインの治療を知りたいならば、 CDDPを行う も効果不十分の患者を集めてRCTを行った研究を利用すべきだが、症例数が少なく現実的ではないならば 本当に知りたいP 実際に使えるRCT集団 CDDPを行うも効果不十分、 またはCDDPをこれ以上使いにくい 頭頸部がん患者 cisplatin適格者も含む 局所進行HNSCC全体 外挿 → ここで最善の代替を知りたい → RCT数と症例数は多くなる このずれは、GRADE/EtDでは indirectness として扱うべき問題。 まず、この間接的な推論が、この分野の専門医として妥当なものかどうかを考える。 妥当でなければ、その時点で論文は不採用。 NMAの計算がどれだけ精密でも、Pが違えば臨床的な答えは弱くなる。 Schöbel et al. 2026 reports incomplete and heterogeneous information on cisplatin -ineligibility and baseline modifiers.

② CDDPを行ったが効かなかったのロジックの問題点 臨床的には分かるが、方法論としてはかなり苦しい 対象集団のズレ CDDP不応患者だけのRCTではない 効果修飾因子 HPV、PS、腫瘍部位、RT品質が結果に影響 しうる ランキング依存 「2位だから代替」とは言えない 毒性の外挿 不適格患者では毒性リスクが違う可能性 治療ラインの違い CDDP後不応と、初回CRTの代替は同じでな い 結論：この適用は「直接エビデンス」ではない。 indirectness が大きく、ランキングは補助情報としてのみ提示との考えもあるだろう。 Schöbel et al. 2026 explicitly notes indirectness, residual intransitivity, wide confidence intervals, and indirect compariso ns.

口腔がんに絞ると何が起きるか（推測） この資料だけでは、口腔がん単独の正確なRCT数・症例数は確認できない 前提 HNSCC全体のNMA 口腔がん単独解析で はない Schöbel全体 口腔がん単独に制限 28 RCT、約7000例 HNSCC全体 推測：RCT 5〜10本未満 症例 700〜1500例程度 HRを統合できる比較はさらに少な い可能性 口腔がん単独のNMAをこの資料だけから作るのは、おそらくかなり不安定。 「HNSCC全体の結果を口腔がんに外挿している」と明示すべき。 注意：本文はHNSCC全体のNMAであり、検索式には oral cavity cancer も含むが、 本文だけでは口腔がんサブグループ別の解析結果は確認できない。 ⇒元論文を再検討する必要がある（もしかしたら可能化も？という小さな期待はあるが…。 Supplementary search strings include oral cavity cancer terms; Schöbel et al. 2026 reports HNSCC overall, no t a stand -alone oral cavity NMA.

実例：検索・選択・解析対象の流れ NMAでも出発点はsystematic review。最後に「ネットワークへ接続できるか」を追加確認する。 15,551 13,197 99 52報告 データベース検索 重複除外後 全文確認 28 RCTを採用 26 RCT NMAで解析 除外された2試 験： 治療が主要ネッ トワークに接続 せず、他治療と 比較できない。 付録2にはMedline、Web of Science、Cochrane、 Scopusの詳細な検索式が示されている。 Schöbel et al. 2026, Figure 1 and Supplementary Material 2. 31

Schöbel Figure 2：4つの出力は別々に読む A netgraph、B forest plot、C ranking、D funnel plotは、答えている問いが異なる。 A 何が直接比較されたか B 各治療 vs cisplatinの効果 C 計算上の順位 D 小規模研究・出版バイアス ネットワーク構造 相対効果と95%CI 推奨順位ではない 非対称性の探索 4つを一枚で眺めると情報が潰れる。 以後、1つずつ拡大して読む。 Schöbel et al. Cancers 2026;18:1599, Figure 2 (CC BY 4.0). 32

Figure 2A：netgraphの「記号」を読む 線は直接RCT。線のない比較も、ネットワーク内で経路があれば間接推定できる。 Node 治療レジメン。薬剤名だけでなく 、RT分割や導入/補助療法を含む 。 Edge その2 nodeを直接比較した RCTが存在する。 線の太さ 一般に研究数・患者数などの情 報量を表す。図の凡例を確認。 線なし 直接RCTなし。ただし別nodeを 介して間接比較できる場合がある 。 接続なし 他nodeと経路がなければ、そ の成分とは比較できない。 netgraphは「効果の良し悪し」を示さない。 太い線＝優れた治療、ではない。 Schöbel et al. 2026, Figure 2A (CC BY 4.0). 33

Figure 2A：このネットワークから何が分かるか 見た目が密でも、すべての比較が同じ強さで支えられているわけではない。 1 2 3 4 多数の治療が1成分に接続 OSでは25研究・6535例が解析され、多くの治 療が同じネットワーク内で比較可能。 直接比較の強さは不均一 一部の治療は複数RCTで支えられるが、少数研 究・小規模試験に依存するnodeもある。 経路が長いほど仮定が増える 遠いnode同士の間接比較は複数の共通比較を経 由し、transitivityへの依存が大きい。 密な図＝高certaintyではない HPV、PS、RT品質などが不均衡なら、線が多く ても間接比較は脆い。 誤読：線が多い＝全比較が高精度、ではない。 Schöbel et al. 2026, Figure 2A and Results. 34

Figure 2B：NMA forest plotの軸とreferenceを読む 各行は「その治療 vs cisplatin + RT」のnetwork HR。 基準治療 Cisplatin + RT 効果量 HR（死亡ハザード） 無効果線 HR = 1.0 左側 Second-line therapyが有利 右側 Cisplatin + RTが有利 95%CI 1をまたぐと優越性は不確実 図の「Second-line treatment」は、 臨床的な二次治療ではなく、ここでは 比較対象となる代替レジメンを指す。 Schöbel et al. 2026, Figure 2B (CC BY 4.0). 35

Figure 2B：代表的な行を具体的に読む 「数値上よい」と「優越性が示された」を分ける。 Paclitaxel 0.74 [0.35, 1.57] Gemcitabine 0.84 [0.37, 1.94] Cetuximab + adj. CTX 1.01 [0.54, 1.88] Panitumumab 1.31 [0.88, 1.97] Cetuximab 1.71 [1.27, 2.31] RT alone 2.31 [1.47, 3.63] Paclitaxel 0.74 CI 0.35–1.57 点推定は良好だが、CIは大きな利 益から害まで含む。 → 優越性の証明ではない。 Cetuximab 1.71 CI 1.27–2.31 CI全体が1より右。 このネットワークではOSが cisplatinより不良。 結論は「1位」ではなく、 効果量・CI・certaintyで述べる。 0.25 0.5 代替療法が有利 Schöbel et al. 2026, OS results. 1 2 4 Cisplatin + RTが有利 36

Figure 2C：treatment rankingは「探索的な要約」 P-scoreというランキングの統計手法の一つを使用している。 この図で起こる誤読 Paclitaxelが1位だから最良 Cisplatinより上位なら代替標準 棒の差が臨床効果の差 順位が高ければcertaintyも高い Paclitaxel：HR 0.74 [0.35–1.57] Gemcitabine：0.84 [0.37–1.94] → 上位でもCIが広い。 論文自身もrankingを探索的とし、 relative effectや臨床判断の代替にしないと明記。 Schöbel et al. 2026, Figure 2C and Limitations; BMJ GRADE guidance 2020. 37

Figure 2D：funnel plotは何を見ているか 小規模研究効果・出版バイアスを探索する図。対称性だけで断定しない。 1点 1つの研究比較 横軸 比較固有の効果を調整したHR 縦軸 標準誤差：上ほど精密、下ほど 小規模 三角形 サンプリング誤差だけなら点が 入る目安 非対称 出版バイアス、小規模研究効果 、異質性など OSのfunnel plotは偏りを示し、出版バイ アスの可能性があると論文は判断。 ただし研究数が少ないと形は不安定で、 非対称＝出版バイアス確定ではない。 Schöbel et al. 2026, Figure 2D (CC BY 4.0) and Results. 38

OSとPFS：図で確認する「優越性なし」 点推定が左にある治療でも、CIが1をまたげば「cisplatinより優れる」とは言えない。 OS PFS OS：代替レジメンでcisplatinを有意に上回るものなし。 PFS：同様に有意な優越性なし。Paclitaxel/Gemcitabineは数値上良好でもCIが広い。 Schöbel et al. 2026, Figures 2B and 3B. 39

LC：サブネットワークは別々に読む 直接比較が全くない場合は、同じネットワーク図に入れることができず、接続していない2つのネットワークとして独立しているので、相対効果を推定できない。 Subnetwork 1 HARTを基準に、 Carboplatin + 5-FU と Mitomycin C + 5-FUでLC改 善。 Subnetwork 2 Cisplatin + RTを基準に、 代替レジメンは改善せず、 Cetuximab系は不良。 両subnetworkの治療を横断して 「全体1位」を作ることはできない。 Schöbel et al. 2026, Figure 4 (CC BY 4.0). 40

有害事象：アウトカムごとに別ネットワーク 「毒性が少ない治療」と一括せず、イベント別・grade別に読む。 アウトカム NMAで示された比較 臨床的注意 嚥下障害 Durvalumab、Cetuximabで少ない cisplatin + RT比較。試験数が少ない。 腎障害 Cetuximabで少ない 作用機序上妥当だが、CIと報告方法を確認。 体重減少 Panitumumab、Cetuximabで少ない 測定時点・支持療法の影響を受ける。 皮膚炎 Cetuximab系で増加する比較あり EGFR阻害薬の典型的毒性。 粘膜炎 明確な低減なし 広いCI、small-study effectsの可能性。 grade 1–2と3–4 grade を混在させない 治療中と晩期毒性 time を混在させない deno 安全性解析集団と minat ITTを区別 or netwo アウトカムごとに rk 接続性が変わる 利益と害は別アウトカムとしてcertaintyを評価し、EtDで統合する。 Schöbel et al. 2026, adverse event analyses. 41

重大な限界①：対象集団が「cisplatin-unfit」に一致しない このNMAの臨床問いと、実際に組み入れられた患者集団にずれがある。 研究が実際に含んだ 広いLA-HNSCC集団 臨床的に知りたい cisplatinineligible集団 重なる部分のみ 直接性が高い cisplatin-ineligibilityの標準定 義がない 多くの試験は不適格患者だけを 対象にしていない frailty、併存症、PSの分布が比 較間で異なる可能性 毒性と有効性の両方に indirectnessが入る 結論の適用範囲： 「cisplatin-unfit患者だけで得た確実な比較 」ではなく、 “その状況に関連するcisplatin-free RTレジ メンの間接的証拠”。 Schöbel et al. 2026, Limitations. 42

重大な限界②：transitivityを形式的に確認できない 重要な効果修飾因子の報告が欠け、比較間の均衡を十分に検証できない。 B C B–A試験 HPV status 予後を強く左右するが、一貫して報告され ない Performance status 治療選択・生存・毒性に影響 C–A試験 併存症・frailty cisplatin不適格理由の核心だが不均一 RT品質・技術 IMRT、線量、分割、QAが比較間で異なる A 治療時代・支持療法 2005年以降でも均質とは限らない 残存するintransitivityは、ネットワーク推定値全体に系統的な 偏りを生む可能性がある。 Schöbel et al. 2026, Methods and Limitations. 43

重大な限界③：疎なネットワークと高い間接比較依存 研究総数が多くても、特定の比較が少数研究・長い経路に依存することがある。 B C 28 RCT中2試験はネットワー クに接続せず解析不能 少数研究 一部node・subnetworkは数 件のRCTのみ 間接依存 長い経路ほどtransitivity仮定 が累積 不精確 多くの比較で95%CIが非常に 広い smallstudy effects 小規模研究が順位・効果を歪 め得る D A E A vs Eは4本の比較を経由（３次ループ） ネットワーク全体の総患者数ではなく、 「その比較に実際に流れ込む情報量」を見る。 エビデンスの確実性は、間接比較にはいろいろな仮定が必要という点 のみを記載して、初心者用として、あえて詳細は記載していないが、 基本はGRADEアプローチの５要因であることに変わりはない。 NMAは、「非常に低」がさらに増える傾向がある…（あらら）。 Schöbel et al. 2026, Results and Limitations. 接続性 Schöbel et al. 2026には、まともなエビ デンスの確実性の評価が行われていないとい う。重大な欠点がある。 44

重大な限界④：効果量の復元と毒性報告の不統一 入力値そのものに追加誤差があり、アウトカム間で利用できる研究も異なる。AIにまとめてもらったので、原文の確認は行ってないです。 HRをKM曲線から推定 割合からORを復元 毒性定義が不統一 HR未報告時に曲線をdigitize 。 読み取り・時点・画像解像度 の誤差が入る。 報告%とarm分母からevent を計算。 丸めで整数eventがずれる可 能性。 CTCAE grade、分母、評価時 点が揃わない。 十分な情報がない研究は endpoint別に除外。 欠測を補完しない 機能アウトカム不足 比較ごとに研究集合が違う 毒性欠測はimputeしないため 、 報告のよい研究だけが残る選 択性もあり得る。 晩期毒性、QOL、feeding tube dependenceは 定義・時点が揃わず頑健に解 析できない。 OS、PFS、各毒性でネットワ ークが別物。 一つの順位表で統合できない 。 Schöbel et al. 2026, Data Synthesis and Limitations. 45

重大な限界⑤：一般化可能性と設計上の選択 研究選択によって現代性を高めた一方、ネットワーク完全性と代表性を失う可能性がある。 言語 英語・ドイツ語のみ 地域 北米・欧州が過剰代表 時代 2005年以降に限定 RT品質 出版年だけでは均質化できない 出版バイ OS・粘膜炎で可能性を指摘 アス Schöbel et al. 2026, Limitations. 2005年以降に限定したトレードオフ 利点 不利益 古いRT技術、画像、病期分類、支持療法によ る異質性を減らす。 過去の重要RCTを除外し、ネットワーク接続 性と選択バイアスに影響。 したがって「現代的な試験だけだから均質」とは言えない。 RT QAやHPV層別の不均一性は残る。 46

Schöbel 2026から「言えること／言えないこと」 NMAの結果を、そのまま臨床推奨へ変換しない。 比較的言えること 言ってはいけないこと 利用可能RCTを同一ネットワークで整理した Paclitaxelが「最良治療」である 代替レジメンでcisplatinを上回るOS/PFS優 越性は示されない 上位rankingの治療がcisplatinより優れる 一部毒性では治療間差が示唆される cisplatin-unfit患者全体に同じ効果がある LCはsubnetworkごとに異なる結論 有意差なし＝同等・非劣性である 今後の直接比較が必要な領域を可視化した このNMA単独で強い推奨が作れる 47

GRADE/CINeMAでNMAのcertaintyを評価する 各アウトカム・各比較ごとに評価する。RCTのNMAだから自動的にHighではない。 Risk of bias Reporting bias Indirectness 寄与するRCTの設計・実施上の限 界 出版バイアス・small-study effects 患者・介入・アウトカムのずれ Imprecision Heterogeneity Incoherence CIが臨床閾値をまたぐか 研究間で真の効果がばらつくか 直接と間接が矛盾するか GRADEの基本： 直接、間接、network estimateを比較単位で評価し、 最終的なcertaintyをHigh / Moderate / Low / Very lowで示す。 Schöbel 2026で特に問題： Indirectness、Imprecision、Intransitivity、 Reporting bias、疎なネットワーク。 48

NMA読解チェックリスト 結果を見る前に、上から順に確認する。 1 PICOとアウトカム時点は明確か 6 多群試験の相関を正しく扱っているか 2 node定義は臨床的に妥当か 7 HR/ORの比較方向とreferenceは正しいか 3 すべての治療は同一ネットワークに接続するか 8 forest plotの各行が何を表すか理解したか 4 効果修飾因子は比較間で均衡しているか 9 rankingを効果量・CI・certaintyより先に見て いないか 5 直接と間接の推定は整合するか 10 比較ごとのGRADE/CINeMAを確認したか 49

参考文献・資料 本スライドの方法論と実例の主要出典 1. Schöbel KS, et al. Non-Cisplatin Concurrent Systemic Therapy with Radiotherapy for Locally Advanced HNSCC: A Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Cancers. 2026;18:1599. 2. Puhan MA, et al. A GRADE Working Group approach for rating the quality of treatment effect estimates from network metaanalysis. BMJ. 2014;349:g5630. 3. Brignardello-Petersen R, et al. Advances in the GRADE approach to rate the certainty in estimates from a network metaanalysis. J Clin Epidemiol. 2018;93:36–44. 4. Brignardello-Petersen R, et al. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using minimally and partially contextualised frameworks. BMJ. 2020;371:m3900/m3907. 5. Nikolakopoulou A, et al. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020;17:e1003082. 6. Balduzzi S, et al. netmeta: An R Package for Network Meta-Analysis Using Frequentist Methods. J Stat Softw. 2023;106(2). 7. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Chapter on indirect comparisons and network meta-analysis. 8. Salanti G. Indirect and mixed-treatment comparison, network, or multiple-treatments meta-analysis. Res Synth Methods. 2012;3:80–97. 図2・図4はSchöbel et al. 2026（CC BY 4.0）を拡大・分割して使用。 数値例の一部は教育用の仮想データであり、スライド内に明示した。 51