「no recommendation」 の判断を行う前に、 診療ガイドライン委員会が、 理解する事と、行う事と、 実例について

「no recommendation」 の判断を行う前に、 診療ガイドライン委員会が、 理解する事と、行う事と、 実例について

まず、「no recommendation」についての、いろい ろな意見を読んで、意識を高めて下さい。

ATS/ERSの調査：3. ガイドライン委員会は、非常に質の低いエビデンスに対して勧告 を行うべきか? もしガイドライン委員会が、質の低い、あるいは非常に質の低いエビデンスに直面して、勧告を作成しないと決定した場合、 その基本的な使命の一つである、質問に対する答えを必要とする医療提供者にガイダンスと解決策を提供することを怠るこ とになる。 臨床医は、推奨を行うに足る十分なエビデンスがないとするガイドラインを参照することに苛立ちを覚えるだろう。臨床医 は、最良の治療方針に関する情報を得ようと躍起になっているにもかかわらず、不確実性を抱えたままとなり、すぐに落胆 してしまうかもしれない。 ガイドライン委員会は一般的に、個々の臨床医よりも多くの時間、資源、多様な専門知識を持っている。したがって、ほと んどの場合、最善の判断で具体的かつ明確な推奨（条件付き［弱い］ものではあるが）を行い、その判断を透明性をもって 示すべきである。また、より質の高いエビデンスが得られない場合もあるため、基礎となるエビデンスの確実性にかかわら ず、医師はガイダンスを必要としている。 しかし、ワークショップでの議論では、この結論に同意しないパネルメンバーもおり、エビデンスが "不十分 "と考えられる 場合には、推奨を行うべきではないと考えている。 米国医師学会、米国家庭医学会、USPSTFは、いずれも「勧告を行うには証拠不十分」というカテゴリーを使用している。 ワークショップの参加者は、ガイドラインパネルの決定が誤りである可能性がかなりある場合、質の低い、あるいは非常に 低いエビデンスに基づいてガイドラインパネルが勧告を行うのはリスクが高すぎると主張した。 他のパネルメンバーは、低品質または非常に低品質なエビデンスに基づく条件付き（弱い）推奨において、この不確実性と 間違いの可能性を明確かつ透明性をもって伝えることができれば、パネルからの助言に頼らず、個々の臨床医に困難な決断 を委ねるリスクよりもメリットが大きいと考えた。それにもかかわらず、勧告を行わないという選択肢をガイドライン・パ ネルが利用できるようにすべきだという意見で一致した。 ガイドラインの利用者が、勧告の根拠とその決定要因について知ることを好むかどうかについては、限られたエビデンスし かない。我々は、そのような研究を3つ知っているが、そのうちの1つは未発表である。 Moving from Evidence to Developing Recommendations in Guidelines Article 11 in Integrating and Coordinating Efforts in COPD Guideline Development. An Official ATS/ERS Workshop Report https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1513/pats.201208-064ST

• https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1513/pats.201208-064ST

WHOマニュアル：When not to make recommendations 介入の有効性に関するエビデンスが不足している場合は、推 奨を行わないことが適切である。 エビデンスの欠如は、次のように述べて強調することができ る： 「不十分なエビデンスのため、推奨はできない・No recommendation can be made because of insufficient evidence.」。 推奨を行う代わりに、システマティックレビューの所見や介 入の概要を公表することもできる。そうすることで、どれか 一つを優先するということを示すことなく、さまざまな介入 策を提示することができる。 エビデンスがほとんどないにもかかわらず、WHOからのガイ ダンスが必要な場合もある。このような場合、エビデンスが ないことを強調し、症例報告、国内での経験、意見など、提 示された選択肢の根拠を明確に示すべきである。 WHO handbook for guideline development https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/75146/9789241548441_eng.pdf

• https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/75146/9789241548441_eng.pdf

NICEマニュアル：Insufficient evidence 不十分なエビデンス ある介入の有効性や効果について公表されているエビ デンスが不足していたり、質が低すぎたり、不確かすぎたりして、確固と した結論が得られない場合、委員会はその経験と知識を活かして、以下の いずれかを行うことができる： - コンセンサスによる勧告を行う - 研究による勧告を行う - 勧告を行わない。 最後の選択肢は、スコーピングによりガイダンスが必要であることが示さ れたことを前提に、控えめに用いるべきである。 勧告の文言に関するセク ションの原則を用いるべきである。 Developing NICE guidelines: the manual Last updated: 17 January 2024 https://www.nice.org.uk/process/pmg20/resources/developing-nice-guidelines-the-manual-pdf72286708700869

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Anders Granholm先生らの論文より： 勧告の方向性と強さは、基礎となるエビデンスの連続性に基づく連続的なものとみなす べきである。 それではなく、「推奨しない」または「研究のみでの使用を推奨する」といった推奨が 発行されることがあります。これは不確実性を強調し、ガイドラインがさらなる研究の 実施に悪影響を与えることを避けるためです 25 。 可能な限り勧告を行うべきであるが、場合によっては、基礎となるエビデンスやその確 実性が限定的で、勧告が適切でないこともある。このような状況では、パネルに参加し ている臨床医やパネル外の臨床医を対象とした専門家によるエビデンス調査を実施し、 個人の経験ではなく、専門家グループの共同経験に基づいた勧告を透明かつ正式に行う ことができる。 Evidence-to-Decisionフレームワークのすべての関連点を考慮すべきであるが、 GRADEは一般に、非常に特殊な状況を除き、エビデンスの全体的な確実性が低いか、非 常に低い場合には、強い推奨を行わないよう勧告している。 25：Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, Nasser M, Meerpohl J, Post PN, Kunz R, Brozek J, Vist G, Rind D, Akl EA, Schünemann HJ. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol. 2013 Jul;66(7):71925. doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.03.013. Epub 2013 Jan 9. PMID: 23312392. https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(12)00138-2/fulltext GRADE pearls and pitfalls—Part 2: Clinical practice guidelines. 21 February 2024 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/aas.14384

• https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(12)00138-2/fulltext
• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/aas.14384

参考：Anders Granholm先生らの論文より：Good practice statementsについて：再下段のスライドも参照して下さい まれに、エビデンスの確実性を正式に評価することが不可能または実行可能でなく、代わりにグッ ドプラク ティスステートメント（またはベストプラクティスステートメント）が発行されることが ある。 定義によれば、このようなステートメントの背後にあるエビデンスの確実性は、GRADE を用いて 正式には評価されない、 GPSが使用されることはまれであり、そのようなステートメントが全体的 な総ベネフィットにつながるとガイドライン・パネルが明確に確信している場合、正式に要約する ことが困難または非常に時間のかかる、（非常に）強力で質の高い、相互に関連した間接的なエビ デンスが利用可能な場合、または反対することが非常に困難であるが、パネルが繰り返す価値があ ると判断したステートメントを発行する場合にのみ使用されるべきである。 1. GPSは、明確で実行可能なものでなければならない。 2. GPSは、実際の医療行為を導くために必要なものでなければならない。 3. GPSを実施することは、関連するすべてのアウトカムと下流の潜在的な結果を考慮した上で、 大きな正味のプラス結果をもたらすものでなければならない。 4. GPSを発表するために必要なエビデンスを収集し、要約することは、臨床実践ガイドライン委 員会の時間とエネルギーを有効に活用するものでなければならない。 5. GPSは、利用可能な間接的エビデンスを結びつけた、 明確かつ明確な根拠が十分に文書化され たものでなければならない。 Criteria for issuing good (or best) practice statements, adapted from GRADE recommendations. GRADEアプローチにおけるgood or best practice statementsとは？ https://www.docswell.com/s/MXE05064/5NR8GR-2023-11-24-150639

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Andrews J, Guyatt G, Oxman AdらのGRADEアプローチの論文より： 5.2 ガイドライン委員会は、勧告を行わないことを選択できます 委員会が、特定の管理戦略に対して賛否両論の勧告を行うことに消極的であったり、「研究中のみ」の勧告は不適切であると結論づけ たりすることは、まれではない。勧告に消極的な理由には、2つある。 1. 一つは、効果推定値の信頼性が非常に低いため、委員会が勧告を出すのは推測に過ぎると感じることである。米国予防医療専門 委員会（USPSTF）は、このような状況について思慮深い議論を行い、いくつかの説得力のある例（例えば、皮膚がんスクリー ニングのための目視検査）を示している。 2. 2つ目の理由は、効果推定に対する信頼性は中程度か、あるいは高くても、トレードオフが非常に密接に釣り合っており、価値観 や意向、資源への影響が不明であるか、あるいはあまりにも多様であるため、パネルが推奨の方向を決定することが非常に困難 であることである。 USPSTFは、タスクフォースが勧告を出せない場合、臨床医が「ガイダンスの欠如にフラストレーションを示す」と発言している 。 USPSTFはこう述べている： 「意思決定者には、確実なエビデンスを待つ余裕はない。たとえエビデンスが不十分であっても、臨床医 は助言を提供しなければならず、患者は選択をしなければならず、政策決定者は政策を確立しなければならない」。 臨床医がガイドライン・パネルほど徹底的にエビデンスを検討することは稀であり、トレードオフや、集団の根底にある可能性のある 価値観や意向について熟考することもない。従って、効果推定に対する信頼性が低い場合や、望ましい結果と望ましくない結果が密接 に釣り合っている場合であっても、パネルがその違和感に対処し、勧告を行うことを奨励する。このような勧告は、必然的に弱くなり、 限定を伴うこともある。 パネルが勧告を行わないことを選択する異常な状況においては、それが効果推定値の信頼性が 非常に低いためなのか、それとも望まし い結果と望ましくない結果のバランスが拮抗しているため、 勧告を行うことができないと判断したためなのかを明示する必要がある。 3. パネルが推奨に消極的な3つ目の理由は、2つの管理選択肢が非常に異なった望ましくない結果をもたらし、これらの結果に対す る個々の患者の反応は、典型的な価値観や意向について考えることがほとんど意味をなさないほど異なる可能性が高いことであ る。例えば、造血細胞移植と輸血と鉄キレート療法による内科的治療の継続を検討している成人重症サラセミア患者を考えてみ よう。このような患者は、一方では移植によりサラセミアが治癒する可能性があるが、早期死亡リスクは約33％であり、他方で は罹患が続き、予後が不確実であるという見通しに直面するかもしれない。ガイドライン委員会は、このような状況では、患者 の希望を確認するために患者と医師が話し合うことが唯一の賢明な勧告であると考えるかもしれない。しかし、個々の患者の選 択が異なるからといって、ガイドライン・パネルが勧告を行わないということはあってはならない。 Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, Nasser M, Meerpohl J, Post PN, Kunz R, Brozek J, Vist G, Rind D, Akl EA, Schünemann HJ. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol. 2013 Jul;66(7):719-25. doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.03.013. Epub 2013 Jan 9. PMID: 23312392. https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(12)00138-2/fulltext

参考：Djulbegovic, Guyattらの論文より：6.1.4 No recommendation
ガイドラインパネルの推奨の強さ（SoR）の限界確率。B>H、B<Hなら、SoRが大きくなるという、U字に
なるはず。
エビデンスの確実性（CoE）と益と害のバランス（BH_balance）の相互作用とSoRの関係は、パネルが
a） 「どちらでもない」、「弱い」、「強い」の勧告、
b） 「弱い」、「強い」の勧告、を出した場合を示している。
この結果は、益が害を明らかに上回る、あるいはおそらく上回るというエビデンスの確実性が「中程度」と
「高」の設定において、パネルが介入を支持する勧告を行った場合、U字カーブではなく、J字カーブのパ
ターンが観察された。
すなわち、益が害よりも大きく、CoEが高いほど、介入を支持する強い推奨を出す確率が高いことがわかっ
た。
「推奨しない」カテゴリーと比較すると、パネリストが有益性が有害性を上回るか、あるいはおそらく上回
ると判断した場合、介入を支持する強い推奨を出す確率は、推奨しない選択肢と比較して増加した。

SoRとCoEの間に関連は認められなかった（BH_balanceとCoE
の間の相互作用のみがSoRと統計的に有意な関連を示した）。

結果は、SoRから “どちらでもない ”が省略された場合（付表
2b）、あるいは解析が限界確率ではなく絶対確率で表された場
合（付録）も同様であった。

CoEが高い場合は、対照が少し優位で、「どちらでもない」と選
び、CoEが低い場合は、 BH_balanceが拮抗している場合に、
「どちらでもない」と選ばれる確率が高い。

対照優位

介入優位

益と害のバランス

Djulbegovic B, Hozo I, Li SA, Razavi M, Cuker A, Guyatt G. Certainty of evidence and intervention‘s benefits and harms are key
determinants of guidelines’ recommendations. J Clin Epidemiol. 2021 Aug;136:1 -9. doi: 10.1016/j.jclinepi.2021.02.025. Epub
2021 Mar 1. PMID: 33662511. https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(21)00068-8/fulltext

GRADE Handbookより：6.1.4 No recommendation 推奨を行う者が特定の管理戦略に対して推奨を行うか否かを躊躇し、また研究においてのみ介入を使用するよう推奨することは適切で はないと結論づけるのには3つの理由がある。 1. 効果推定値の信頼性があまりにも低いため、パネルが推奨は推測に過ぎると感じる（この話題に関する米国予防サービス専門委 員会の議論 [Petitti 2009; PMID: 19189910]を参照）。 2. 効果推定値の信頼性にかかわらず、トレードオフが非常に密接に釣り合っており、価値観や意向、資源への影響が不明であった り、変動が大きすぎたりするため、パネルが推奨の方向を決定することは非常に困難である。 3. 2つの管理選択肢は非常に異なった望ましくない結果をもたらし、これらの結果に対する個々の患者の反応は非常に異なる可能性 が高く、典型的な価値観や意向について考えることはほとんど意味をなさない。 三つ目の理由は説明が必要である。造血細胞移植（治癒の可能性はあるが、早期死亡リスクは33％）と、輸血と鉄キレート療法による 内科的治療の継続（罹患が続き、予後は不確実）を検討している成人重症サラセミア患者を考えてみよう。ガイドライン委員会は、こ のような状況では、患者の希望を確認するために患者と医師が話し合うことが唯一の賢明な勧告であると考えるかもしれない。 しかし、ガイドラインの利用者は、ガイドラインパネルが推奨を行わなかった場合、ガイダンスの欠如に不満を持つかもしれない。 USPSTFは次のように述べている： 「意思決定者には、確実なエビデンスを待つ余裕はない。たとえエビデンスが不十分であっても、 臨床医は助言を提供し、患者は選択を行い、政策決定者は政策を確立しなければならない」［Petitti 2009; PMID: 19189910］。 臨床医自身が、ガイドラインパネルのように徹底的にエビデンスを検討することはほとんどなく、トレードオフや、集団の根底にある 可能性のある価値観や選好について、それほど深く考えることもない。GRADEは、効果推定に対する信頼性が低い場合や、望ましい結 果と望ましくない結果が密接に釣り合っている場合であっても、パネルが不快感に対処し、勧告を行うことを奨励している。このよう な勧告は必然的に弱くなり、修飾を伴うこともある。 パネルが勧告を行わないことを選択するような異常な状況においては、その理由を明記す べきである（上記参照）。 ⇒GRADE Handbookは、Schünemann先生が主体で作成されている。 Petitti 2009：Petitti DB,; U.S. Preventive Services Task Force. Update on the methods of the U.S. Preventive Services Task Force: insufficient evidence. Ann Intern Med. 2009 Feb 3;150(3):199-205. PMID: 19189910. GRADE Handbook https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.zh3vgx3nht7m

• https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.zh3vgx3nht7m

国際蘇生連絡委員会（ILCOR）の報告より：No Recommendations. 多くの状況において、タスクフォースは特定の治療や診断研究に対して推奨を行うか否かをじっくりと検 討した。 タスクフォースが重要または重要であると評価した結果を支持するエビデンスは、大きいが有意な有益性 （または有害性）が観察されない（確信度がある）、小さい（または存在しない）、有意な有益性（また は有害性）が観察されない（確信度が非常に低い）のいずれかである； エビデンスから決定までのフレームワークを用いて分析した結果、診療の変更に関連するトレードオフが あることが示唆された（例：教育要件、費用便益、追加設備、不公平）。 タスクフォースは、そのメンバーの地理的な多様性と幅広く深い専門性を考慮すると、国際的なコミュニ ティに指針を提供するユニークな立場にある。タスクフォースは、コンセンサスが得られれば、それぞれ の質問に対して提言を行うよう奨励された57。⇒ここまでの文章で、no recommendationの理由ではな いような？以下の論文を参考文献としてあげており結局、No Recommendationsに否定的な立場のようだ。 57）Neumann I, Schünemann HJ. Guideline groups should make recommendations even if the evidence is considered insufficient. CMAJ. 2020 Jan 13;192(2):E23-E24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6957326/ Morley PT, Atkins DL, Finn JC, Maconochie I, Nolan JP, Rabi Y, Singletary EM, Wang TL, Welsford M, Olasveengen TM, Aickin R, Billi JE, Greif R, Lang E, Mancini ME, Montgomery WH, Neumar RW, Perkins GD, Soar J, Wyckoff MH, Morrison LJ. Evidence Evaluation Process and Management of Potential Conflicts of Interest: 2020 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Resuscitation. 2020 Nov;156:A23-A34. doi: 10.1016/j.resuscitation.2020.09.011. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33099418. https://www.researchgate.net/publication/346320401_Evidence_Evaluation_Process_and_Management_of_Potential_Confli cts_of_Interest_2020_International_Consensus_on_Cardiopulmonary_Resuscitation_and_Emergency_Cardiovascular_Care_ Science_With_Treatment_Rec

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6957326/
• https://www.researchgate.net/publication/346320401_Evidence_Evaluation_Process_and_Management_of_Potential_Confli

Woolf, Schünemannらの論文： Should guideline panels make recommendations in the face of very low-quality evidence? 非常に質の低いエビデンスに直面した場合、推奨を行わないという選択肢 をすべてのガイドライン・パネルに含めるべきであるということで、広く 意見が一致している。 しかし、より質の高いエビデンスが得られない場合もあり、医師は基礎と なるエビデンスの質に関係なくガイダンスを必要としている。 理想的には、ガイドライン・パネルは最善の判断で具体的かつ明確な推奨 を行い（非常に質の低いエビデンスに直面した場合には、条件付きではあ るが）、その判断を透明性をもって示すべきである。 一部のグループは、エビデンスが “不十分 ”と考えられる場合には、推奨 を行うべきではないと主張している。USPSTFは「勧告を行うには証拠不 十分」というカテゴリーを使用している。ガイドライン委員会が間違って いる可能性がかなりあるのに、低あるいは非常に低なエビデンスの確実性 で勧告を出すのはリスクが高すぎるという主張である。 Woolf S, Schünemann HJ, Eccles MP, Grimshaw JM, Shekelle P. Developing clinical practice guidelines: types of evidence and outcomes; values and economics, synthesis, grading, and presentation and deriving recommendations. Implement Sci. 2012 Jul 4;7:61. doi: 10.1186/1748-5908-7-61. PMID: 22762158; PMCID: PMC3436711. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436711/

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Neumann, Schünemannらの論文より：ガイドライン・グループは、エビデンスが不 十分であっても勧告を行うべきである。 キーポイント • 保健ガイドラインは、エビデンスが乏しい、あるいは疑わしい、時にはエビデンス不十分と呼ばれる状況において有用 であるが、すべてのガイドライン委員会がこのような状況で勧告を出すわけではない。 • 明確な推奨がない場合、ガイドライン委員会は、時間やリソースのない臨床医や患者を支援する機会を逃してしまう。 • ガイドライン・パネルは、決定を決定づけたすべての考慮事項の適切な報告をサポートし、具体的な勧告を行う際に直 面するすべての課題を明示するために、明確な枠組みを用いるべきであるが、勧告を行わなければならない。 • 乏しいエビデンスに基づいて条件付きの勧告を行うことは、さらなる関連研究を排除するものではなく、明確に奨励す るものである。 臨床医や患者はしばしば、提案された介入を支持するエビデンスが乏しい、あるいは疑わしいという状況に直面する。ガイ ドライン作成者の中には、エビデンスが不十分と判断された場合、具体的な推奨を行うことに消極的な者もいる。例えば、 米国の予防サービス専門委員会（Preventive Services Task Force）には、"I statement"（エビデンス不十分）という特別 なカテゴリーがある1。ガイドラインのパネリストは、ほとんどあるいは全くエビデンスに基づかない勧告を「エビデンスに 基づかない」、つまり根拠のないものと認識する可能性がある。しかし、私たちは、保健ガイドラインの作成者は、エビデ ンスが乏しい場合や疑わしい場合に、最善の行動について勧告を行うべきであると主張している。 ガイドライン・パネルが慎重なアプローチをとるのは理解できるが、500人以上の臨床医に、まばらなエビデンスに基づいた 臨床シナリオを提示した最近の無作為化試験では、80％以上の臨床医が推奨を受けることを好んだという結果が出ている。 よって、彼らがそれを行うのに最も適しており、証拠によると医療専門家たちは彼らがそうすることを望んでいる。 そのため、私たちは、エビデンスが希薄または疑わしい（ sparse or doubtful）場合に最善の行動方針に関する recommendationsを行うべきだと健康ガイドラインの開発者たちに主張します。 Neumann I, Schünemann HJ. Guideline groups should make recommendations even if the evidence is considered insufficient. CMAJ. 2020 Jan 13;192(2):E23-E24. doi: 10.1503/cmaj.190144. PMID: 31932336; PMCID: PMC6957326. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc /articles/PMC6957326/

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ガイドライン・パネルが慎重なアプローチをとるのは理解できるが、500人以上の臨床医に、 まばらなエビデンスに基づいた臨床シナリオを提示した最近の無作為化試験では、80％以上 の臨床医が推奨を受けることを好んだという結果が出ている2。 ガイドラインのパネリストには、勧告の利用者にはない時間とリソースがある。最適なガイ ドライン・パネルでは、方法論者がシステマティック・レビューを実施し、利用可能なエビ デンスを臨床や公衆衛生の第一人者や患者などの利害関係者で構成されるパネルに提示する。 介入の有益性と有害性に関するエビデンス、患者の価値観、受容性、実現可能性、健康の公 平性への影響、資源の考慮事項などを慎重に検討した後、パネルは、望ましい結果が望まし くない結果を上回る可能性が最も高いと考える行動方針を推奨する。 臨床医は決断を下す必要があるが、明確な勧告がなければ、臨床医もその患者も漂流するこ とになりかねない。例えば、最近のガイドラインでは、国際蘇生連絡委員会は、心停止の治 療が成功した後の予防的抗不整脈薬の使用について推奨するには不確実性が高すぎると考え た4。ガイドラインパネルが勧告を避けたのだから、抗不整脈薬は使うべきではないと考える かもしれない。しかし、観察データはそうではないことを示唆している。1721人の患者のコ ホートにおいて、自然循環に復帰した際に予防的にリドカインを投与することは、心停止の 再発を減らし、生存率を改善することと関連していた5。もしガイドラインパネルがこれらの データを検討し、抗不整脈薬の使用に関する決定と関連性があると判断したのであれば、エ ビデンスの確実性が低いことを認めた上で、リドカインを支持する条件付きの推奨は、ガイ ドラインの利用者にとって有益であっただろう。

逆に、ガイダンスなしに選択肢を提示するだけでは、ある治療法を過剰に使用することになりかねない。パーキン ソン病における幹細胞の使用について考えてみよう。この治療の効果に関するエビデンスは非常に限られており、 合計74人の患者を対象とした小規模な臨床試験が2件発表されているだけである6,7。さらに、そのうちの1件では、 幹細胞治療に割り付けられた2人の患者が脳内に重大な合併症を経験している。このようなシナリオにおいて、利 用可能な選択肢を概説するだけでは、患者を害にさらす可能性のある治療を早期に採用することになりかねない。 より良い選択肢は、さらなる研究が可能になるまで、幹細胞治療を行わないことを条件付きで推奨することであっ ただろう。 しかし、このような勧告を出すことで、今後の研究を妨げる必要はない。例えば、2013年、世界保健機関 （WHO）は、多剤耐性結核の治療を支援する新薬である ベダキリンに関するガイドラインを作成した。ガイドラ イン報告書は、この推奨を行う上での課題を明確に記述している。1つの試験で発見された治癒の可能性が26％絶 対的に増加するという予想されるベネフィットは、10％という統計的に有意な死亡の絶対的増加（死亡率アウトカ ムで利用可能な160人の患者における合計10人の死亡に基づく）とバランスを取らなければならなかった9。ガイ ドラインはまた、さらなる研究を明確に求め、数千人の患者から得られた市販後研究および実地研究の個々の患者 データのメタアナリシスへとつながり、これらは3年後にWHOによって調整された本ガイドラインの更新に使用さ れた9。2013年のガイドラインでこのような勧告を出したからといって、重要で必要な研究が行われなくなるわけ ではなく、逆に研究が促進されたのである。 ガイドライン委員会は、システマティック・レビューを依頼または実施し、そのプロセスに経験豊富な方法論者を 参加させることによって、不確実性を減らす努力を惜しんではならない。また、勧告を行う際には、患者の視点や コストなど、介入の有益性と有害性以外の要素も考慮すべきである。ガイドラインは、このような予防措置なしに は信頼に足るものとはみなされない10。また、透明性の高い枠組みは、臨床医や患者が、入手可能なエビデンスに ついて何がわかっていて何がわかっていないのかをよりよく理解し、治療の負担や患者の価値観などの要因を考慮 するのに役立つであろう。 明確な診療の推奨は臨床医に高く評価され、実証されていない治療法の使用を防ぐ可能性があるため、ガイドライ ンのパネリストは常に不確実性の中で推奨を行うよう努めるべきであると考える。そうすることで、将来の関連研 究が妨げられることはなく、奨励されるかもしれない。

参考：エビデンスの確実性が「非常に低」だが、推奨が「強い」な場合の表として、これが見やすかった https://help.magicapp.org/knowledgebase/articles/369271-when-to-make-strong-recommendations-based-upon-low

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エビデンスがなく「no recommendation」となるこ とを防ぐために、診療ガイドライン委員会が、でき ることは？

診療ガイドラインの推奨とは？ 臨床家や患者が特定の状況下で、 適切な診断や治療を決定する際に役立つことを目的として、 体系的に作成された声明である ↓ 信頼できる推奨の条件：利用可能な最良のシステマティックレビュー に基づくこと ↓ しかし、それらの「エビデンスがない」場合もある ↓ その場合の、推奨決定のための一案を解説する Mustafa RA, Garcia CAC, Bhatt M, Riva JJ, Vesely S, Wiercioch W, Nieuwlaat R, Patel P, Hanson S, Newall F, Wiernikowski J, Monagle P, Schünemann HJ. GRADE notes: How to use GRADE when there is "no" evidence? A case study of the expert evidence approach. J Clin Epidemiol. 2021 Mar 3;137:231-235. https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(21)00069-X/fulltext

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戦略概要 • 戦略1：エビデンスとなる研究 を複数行なって、システマ ティックレビューを行う • 戦略2：推奨しない • 戦略3：エビデンスを特定せず に専門家の意見に基づいて推 奨する

戦略概要 • 戦略1：エビデンスとなる研究 を複数行なって、システマ ティックレビューを行う • 戦略2：推奨しない • 戦略3：エビデンスを特定せず に専門家の意見に基づいて推 奨する ⇒最も良い方法・時間的制約 ⇒利用者が困る・患者に害が ⇒エビデンスに偏りが生じる

戦略概要 • 戦略1：エビデンスとなる研究 を複数行なって、システマ ティックレビューを行う • 戦略2：推奨しない • 戦略3：エビデンスを特定せず に専門家の意見に基づいて推 奨する ⇒最も良い方法・時間的制約 ⇒利用者が困る ⇒エビデンスに偏りが生じる 望ましい方法とは言えないが、少しでも偏りを減らすため、 パネルメンバーに未発表の見解やケースシリーズについて尋ねる専門家 エビデンス調査を実施する←以下は、この事例を説明

注意事項 • 戦略1：エビデンスとなる研究 を複数行なって、システマ ティックレビューを行う • 戦略2：推奨しない • 戦略3：エビデンスを特定せず に専門家の意見に基づいて推 奨する 修正デルファイ法を用いて、専門家の 意見のみに基づいてコンセンサスベー スの手法を用いて作成されたコンセン サスガイドラインを採用する委員会も 存在する。 しかし、今回の方法との重要な違いは、 エビデンスをどのように使用し、どの ように提供するかである。 ちょっと混乱するかもしれないが、エビデンスが存在して、GRADEアプローチに普通に 従って作成する場合でも、ある程度コンセンサスも必要としているので、その意味で言え ば、コンセンサスガイドラインとも言えるが、そのコンセプトが異なることに注意された い。

実例より：概要 前提：当初、エビデンスがあまりにも不確かな場合には推奨を出さないことにしていた。 しかし、推奨なしは、臨床家にとって有用ではなく、患者に害を及ぼす可能性があると 考えた。また、パネルは、より確実性の高い発表済みのエビデンスが近い将来に得られ ないと認識していた。そのため、今回の調査を行うこととした。 パネルメンバー：異なる専門分野と国から集まった14名の委員 50％以上が、対象となる推奨事項に関して金銭的な利益相反がないことが条件 行なったこと： パネルメンバーがこれまでに行なった症例数と、その治療と結果についての情報を委員 会の開催前に匿名でオンライン回収。（個人的な偏見を軽減するために、推奨事項を発 行する前にパネルメンバーの累積的な経験を収集する事が必要） エビデンスとリンクしていないパネルの意見ではなく、症例とアウトカムに関するデー タを収集することを重視。 パネルメンバーには、患者のカルテを確認することを求めず、記憶を頼りにアンケート に回答（本来ならばカルテ確認が望ましい）。 調査結果は、エビデンスが全くない場合は単独で、エビデンスの確実性が非常に低い場 合（特に、対象となる集団や介入に対してエビデンスが極めて間接的である場合）は公 表されているデータと関連づけて提示。

American Society of Hematology pediatrics guideline expert panel survey results (n=13)* PI C O Question Total Responses by panel member # 1 1 1 1 1 1 6 6 6 How many years have you been practicing in your field? 1. How many pediatric patients with symptomatic DVT or PE have you managed? 2. Out of these patients with symptomatic DVT or PE how many have you treated without anticoagulants? 3. Out of all the pediatric patients with DVT or PE who did NOT get an ANTICOAGULANT, how many had a recurrent DVT/PE? 4. Out of all the pediatric patients with DVT or PE who did NOT get ANTICOAGULATION, how many died due to the DVT/PE? 5. Out of all the pediatric patients with DVT or PE who did get ANTICOAGULATION, how many died (all causes)? 6. Out of the patients with symptomatic DVT or PE, how many have you treated with MECHANICAL THROMBECTOMY (with or without concomitant anticoagulation)? 7. Out of all the pediatric patients with DVT or PE who were treated with MECHANICAL THROMBECTOMY as above, how many had a recurrent DVT/PE? 8. Out of all the pediatric patients with DVT or PE who were treated with MECHANICAL THROMBECTOMY as above, how many had a MAJOR BLEEDING? 2 3 4 5 6 17 18 20 11 20 1500 180 100 100 1000 200 170 95 10 50 0 4 1 0 4 170 10 9 100 0 7 NR 8 9 10 11 20 11 30 10 25 1000 1000 300 914 1100 500 20 100 0 270 30 825 100 NA 0 30 NA 3 0 14 NR 0 5 NA 0 30 8 25 4 30 50 10 147 25 4 2 10 30 1 1 1 55 10 NA 2 1 5 10 0 1 0 17 5 NA 1 0 2 10 0 0 0 9 12 NR 800 Averag e (SD) 13 NR 800 182 18 (6) 9294 715 (440) NR NR 1820 165 (235) NR NR NR 101 13 (18) NR NR NR 48 6 (10) 20 NR NR 500 45 (58) 5 NR 229 19 (30) 46 5 (6) 29 3 (4) NR NR 0 NR 20 NR 2

American Society of Hematology pediatrics guideline expert panel survey results (n=13)* PICO# Question この分野での活動歴は何年ですか？ 1 1 1.症状のあるDVTやPEの小児患者をどれくらい管理したことがありますか？ 2.症状のあるDVTやPEの患者さんのうち、抗凝固剤を使わずに治療した人は何人い ますか？ 1 3.抗凝固剤を投与されなかったDVTまたはPEの小児患者のうち、何人がDVT/PEを再 発しましたか？ 1 4.抗凝固療法を受けなかったDVTまたはPEの小児患者のうち、DVT/PEが原因で死亡 したのは何人ですか？ 1 5. DVTまたはPEの小児患者で、抗凝固療法を受けた人のうち、何人が死亡しました か（全死因）？ 6 6.症候性DVTまたはPEの患者のうち、何人に機械的再建術（抗凝固療法の併用また は非併用）を行いましたか？ 6 7.上記のように機械的再建術を受けたDVTまたはPEの小児患者のうち、DVT/PEが再 発したのは何人ですか？ 6 8. DVTやPEの小児患者さんで、上記のような機械的再建術を受けた方のうち、大出 血をした方は何人いますか？

CQ1:◯◯病の患者に対するA薬VS非A薬の使用(n=13)* CQ Question この分野での活動歴は何年ですか？ 1 1 1.症状のある◯◯病の患者をどれくらい治療したことがありますか？ 2.症状のある◯◯病の患者のうち、A薬を使わずに治療した人は何人いますか？ 1 3.A薬を投与されなかった◯◯病の患者のうち、何人が◯◯病を再発しましたか？ 1 4. A薬を受けなかった◯◯病の患者のうち、◯◯病が原因で死亡したのは何人です か？ 1 5. ◯◯病の患者で、A薬を受けた人のうち、何人が死亡しましたか（全死因）？

質問 各パネルの回答 C Q 合計 1 1 1 1 1 1 2 3 4 5 6 この分野での活動 歴は何年ですか？ 17 18 20 11 1.症状のある◯◯ 病の患者をどれく らい治療したこと がありますか？ 1500 180 100 100 1000 2.症状のある◯◯ 病の患者のうち、 A薬を使わずに治 療した人は何人い ますか？ 200 170 95 10 20 3.A薬を投与され なかった◯◯病の 患者のうち、何人 が◯◯病を再発し ましたか？ 50 0 4 NA 0 4. A薬を受けな かった◯◯病の患 者のうち、◯◯病 が原因で死亡した のは何人ですか？ 1 0 4 NR 0 5. ◯◯病の患者 で、A薬を受けた 人のうち、何人が 死亡しましたか （全死因）？ 170 10 9 4 25 7 20 NR 8 9 10 11 18 (6) 9294 715 (440) NR 1820 165 (235) NR NR 101 13 (18) NR NR 48 6 (10) 20 NR NR 500 45 (58) 11 30 10 1000 1000 300 914 1100 100 0 270 30 825 30 NA 3 0 14 NR 5 NA 0 30 8 NR 10 147 50 25 NR = no response, NA = not applicable 13 182 20 30 12 平均 (SD) 25 NR 500 800 100 NR NR 800

検索されたケースレポートやケースシリーズから得られた患者数と、専門家パ ネルが治療したケース数との比較（CQ別） Guideline question Number of pediatric cases Number of pediatric cases from published studies treated by expert panel Q1 Symptomatic venous thromboembolism 1637 9294 Q2 Asymptomatic venous thromboembolism 298 3218 Q9, Q10, Q11, Q12 Central venous line related thrombosis 17 5563 Q16 Superficial vein thrombosis 0 922 Q17 Right atrial thrombosis 99 455 Q21 Portal vein thrombosis 633 1609 Q24, Q25, Q26 Congenital purpura fulminans 73 27

検索されたケースレポートやケースシリーズから得られた患者数と、専門家パ ネルが治療したケース数との比較（CQ別） Q1 Symptomatic venous thromboembolism Number of pediatric cases Number of pediatric cases from published studies treated by expert panel 1637 ＞ Guideline question 9294 検索されたケースシリーズ研究より沢山の症例が、パネリストの調査で集 Q2 Asymptomatic venous 298 3218 まった。 thromboembolism Q9, Q10, Q11, Q12 Central venous line related thrombosis 17 5563 パネル調査の結果は実際には、一般的な状況より過剰になる可能性がある。 Q16 Superficial vein thrombosis 0 922 逆に、この現象は、もともと過小報告だったり、このテーマに関する出版物 Q17 Right atrial thrombosis 99 455 の不足を反映している可能性もある。 Q21 Portal vein thrombosis 633 1609 Q24, Q25, Q26 Congenital purpura fulminans 73 27

本方法の利点 このアプローチは、部屋の中で最も大きな声が推奨に過度に影響する ことを避けるために有益である。 このプロセスは、パネルが自分たちの実践や観察された結果にどの程 度のばらつきがあるのかを理解する上でも有益であった。 このようなアプローチをとることで、考え方が「明確でないこと」か ら「明確であること」に変わり、データをより構造的に検討する機会 が得られた。 この調査は、システマティックレビューチームが、エビデンスが不足 している分野のみに基づいて作成し、実施したものである。その目的 は、専門家によるエビデンスアプローチを用いて、公表された文献や 査読付き文献の重要性を置き換えるのではなく、公表された文献が不 足していたり、間接的すぎたり、存在しない場合に解決策を見出すこ とであった。

本方法の限界 どのような調査であっても、記憶や認識に関する問題によって偏りが 生じる可能性があるため、本質的に限界がある。 しかし、この方法は、孤立した個人の経験に基づいて決定するよりも 優れている。 この例では、スケジュールの都合で、パネリストに患者のデータのレ ビューを依頼できなかった。そのため、報告された症例数は、臨床医 の記憶に基づいている。 調査対象をパネリストに限定したため、調査が制限されている。その ため、他のガイドライン委員会では、一般化可能性を高めるためにパ ネル以外の専門家に調査を拡大したり、チャートレビューを行ったり しているが、実現可能性、潜在的なバイアス、利益相反とのバランス を考慮する必要がある。

それでも、 「no recommendation」 と決断したならば。

no recommendationを指示してある論文をまとめると 診療ガイドラインパネルとして、エビデンスの確実性の低い、あるいは非 常に低いエビデンスに基づいてガイドラインパネルが勧告を行うのはリス クが高すぎるため、推奨を行うべきでないと決定することはある。 また、効果推定値のエビデンスの確実性にかかわらず、トレードオフが非 常に密接に釣り合っており、価値観や意向、資源への影響が不明であった り、変動が大きすぎたりするため、パネルが推奨の方向を決定することは 非常に困難である場合もある。 さらに、ガイドライン委員会は、ある状況では、患者の希望を確認するた めに患者と医師が話し合うことが唯一の賢明な勧告であると考える場合も ある。 これらの場合、推奨を行う代わりに、システマティックレビューの所見や 介入の概要を公表することにより、どれか一つを優先するということを示 すことなく、さまざまな介入策を提示することができる。 もちろん、ガイドラインパネルが勧告を行わないことを選択するような異 常な状況においては、その理由を明記すべきである。

no recommendationの例 8個の推奨の中で、実に半数の4個が、no recommendationである。そして、「クローン病の成人 および小児では、臨床試験の文脈でのみプロバイオティクスの使用を推奨します。」などのように、 研究としての使用を推奨と言う記載方法である。 また、「研究デザインや臨床アウトカムにこのようなばらつきがあるため、データは異質すぎて解 析に統合できないと判断された。」という事でメタ分析そのものが不可能としている。 読んだ限りでは、「非常に低」と「知識のギャップ」との違いは明確では無かった。 Strength of recommendation Quality of evidence 1 No recommendation Knowledge gap 2 Conditional Low 3 No recommendation Knowledge gap 4 No recommendation Knowledge gap 5 Conditional Very low 6 No recommendations Knowledge gap 7 Conditional Moderate 8 Conditional Moderate/high Su GL, Ko CW, Bercik P, Falck-Ytter Y, Sultan S, Weizman AV, Morgan RL. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology. 2020 Aug;159(2):697 -705. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.059. Epub 2020 Jun 9. PMID: 32531291. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)34729-6/fulltext

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no recommendationの例 多くの海外の診療ガイドラインは、もともと、CQがないので、推奨がなくても、推奨な しと決定したかが不明である。 このCPGは、本文中に、IGVデバイスの種類については推奨しなかったとの記載があっ たので、判明した例である。 Recommendation 1. In individuals with obesity seeking a weight-loss intervention who have failed a trial of conventional weight-loss strategies, AGA suggests the use of IGB therapy with lifestyle modification over lifestyle modification alone. (Conditional recommendation, moderate certainty) Implementation remark: Trials in the United States were limited to a body mass index (BMI) range between 30 and 40 kg/m 2. Individuals with BMI values outside this range were sometimes included in international trials. Implementation remark: Fluid-filled balloons may be associated with more weight loss, lower tolerability, and less favorable safety profile, than gas filled balloons. Shared decision-making is suggested for determining device choice. 推奨1. 従来の減量戦略の試験に失敗し、減量介入を希望する肥満症患者において、AGAは、生活習慣の改善単独よりも、生活習慣の改 善を伴うIGB療法の使用を推奨する。(条件付き推奨、中程度の確実性） 実施上の注意 米国における試験は、体格指数（BMI）の範囲が30～40kg/m2に限定されていた。国際的な試験では、この範囲外のBMI 値を有する患者が組み入れられることもあった。 実施上の注意 液体を充填したバルーンは、ガスを充填したバルーンよりも体重減少が大きく、忍容性が低く、安全性プロファイルが良 好でない可能性がある。バルーンを選択する際は、共同決定が推奨される。 本文：however, the panel makes no recommendations on specific IGB devices. しかし、パネルは特定のIGBデバイスに関する推 奨は行っていない。 Muniraj T, Day LW, Teigen LM, Ho EY, Sultan S, Davitkov P, Shah R, Murad MH. AGA Clinical Practice Guidelines on Intragastric Balloons in the Management of Obesity. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1799-1808. doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.003. PMID: 33832655. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)00477-7/fulltext

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no recommendationの例 2022年のコクランレビュー。基本的に、コクランレビューは、システマティック レビューであり臨床ガイドラインではないが、時々、推奨できなかったとかの記載 がある。不思議だけど。 ともかく、ここでは、このような、「一般集団への適用性にも疑問が残ることと、 観察研究が主体であること」が推奨できない理由となっていた。 The certainty of evidence in this review was low to very low. The studies had several methodological flaws. Taking into account that the majority of the participants from the NRSIs were health professionals, the applicability to the general population is also questionable. Given the limited findings from this review predominantly based on observational studies, no recommendations for practice can be made. このレビューにおけるエビデンスの確実性は低いか非常に低いものであった。 研究にはいくつかの方法論的欠陥があった。NRSIの参加者の大半が医療専門 家であったことを考慮すると、一般集団への適用性にも疑問が残る。観察研究 が主体であるこのレビューの限られた知見から、実践のための推奨はできない。 Schmucker C, Eisele-Metzger A, Meerpohl JJ, Lehane C, Kuellenberg de Gaudry D, Lohner S, Schwingshackl L. Effects of a gluten-reduced or gluten-free diet for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 24;2(2):CD013556. doi: 10.1002/14651858.CD013556.pub2. PMID: 35199850; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc /articles/PMC8867724/

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no recommendationの例 成人の孤立性RBDの治療に対する特定の介入について、十分なエビデンスがある推奨を以下に示す。 しかし、徐放性メラトニン、ラメルテオン、オキシベートナトリウム、パロキセチン、義眼散については、推奨するのに十 分なエビデンスがなく、結論に至っていない。さらに、ゾピクロンとアゴメラチンは入手不可能であり、米国での使用は米 国食品医薬品局によって承認されていないため、これらの介入に対する推奨は行われなかった。各介入に関するエビデンス の要約は、添付のシステマティックレビューに記載されている2。 https://jcsm.aasm.org/doi/10.5664/jcsm.10424 FAP障害については、関連学会からの推奨はAGA2020ガイドラインに限定され、IBSの症候性小児および成人におけるプロ バイオティクスの使用については、研究デザイン、転帰、試験されたプロバイオティクスに著しい異質性があるため、推奨 は行われなかった [13] 。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc /articles/PMC10796258/ 現在のガイドラインでは、LBP患者に対して、LBPエピソードの再発予防や管理のための運動療法やPAの種類、強度、期間、頻度に関する推奨は限られているか、全 くない。 LBPに対する特定の種類や強度の運動やPAの有益性や影響を考慮すると、適切で "完全な "推奨事項の欠如は、LBPに関する現行の臨床ガイドラインの重大な限界であ る。 明確で、具体的で、最新の推奨事項を提供することで、ガイドラインは、医療従事者と患者が同様に、LBPの管理と予防に関して、十分な情報に基づいた意思決定を 行うための貴重なツールとなる。 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1440244024000203 新たな推奨 ガイドライン開発グループ（GDG）は、入院リスクが最も高い非重症患者にニルマ トレルビル-リトナビルを投 与することを推奨する。入院リスクの低い非重症患者へのニルマ トレルビル・リトナビルの投与は、条件付きで反対の推奨 であった。重症または重篤な患者については、ニルマトルビル-リトナビルに関するデータがないため、推奨されなかった。 https://files.magicapp.org/guideline/29b7d717-7bfd-415e-b642-cc70bf70ec1e/published_guideline_614110_0.pdf WHOのCPG

• https://jcsm.aasm.org/doi/10.5664/jcsm.10424
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10796258/
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1440244024000203
• https://files.magicapp.org/guideline/29b7d717-7bfd-415e-b642-cc70bf70ec1e/published_guideline_6141-