口腔白板症のSRを読んでみよう・概要欄を見てね

CRITICAL APPRAISAL 口腔白板症の再発を扱った システマティックレビューをどう読むか 単群再発割合・HOL/NHOL・NMA・GRADE・AMSTAR 2を統計学的に検証する Bhattarai et al., Journal of Dental Research 2024 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 1

目的 この論文について答える3つの問い 1 統計学 2 SRとしての信頼性 3 二次利用 各治療の再発割合を並べるだけで、 治療効果を比較できるのか。HOLと NHOLのRRは正しく計算されているの か。 検索、リスク・オブ・バイアス、統 合方法、GRADEを含め、レビュー結 果をどこまで信頼できるのか。 SRのレビューや診療ガイドラインに 使えるのか。原著研究へ戻るために は、どう利用するのが最善か。 2

結論を先に 結論：地図として有用、比較効果としては不十分 ○ △ × 80研究の所在、治療法、再発デー タを把握する出発点 単群の再発割合は記述的な参考値 として限定利用 治療順位・HOL/NHOL統合・NMA順 位をそのまま推奨根拠にしない 最適な使い方 このSRをseed reviewとして原著へ戻り、独立検索・再抽出・再解析・GRADEを行う。 3

論文概要 80研究をまとめた大規模レビュー 80 7,614 22% 研究 病変／samples 全体の統合再発割 合 観察研究68、RCT 12 単群研究61、多群研究19 追跡期間1～120か月 10種類の治療法を分類 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 4

設計 1本の論文に4つの異なる研究疑問が混在 絶対リスク 治療後に何%再発するか 単群割合 治療効果 どの治療が再発を減らすか 比較研究・NMA 予後因子 NHOL、年齢、性別は再発と関連するか RR・メタ回帰 転帰関連 再発例は悪性転化が多いか 未調整RR 5

統計学の出発点 最初に決めるのは“何を推定したいか” 記述 手術後の患者で、一定期間内に何％再発するか 12か月再発リスク 治療効果 同じ条件なら、治療Aは治療Bより再発を減らすか 12か月RD／RR、HR 予後因子 治療後、NHOLはHOLより再発しやすいか 調整RR／HR 悪性転化 再発後に悪性転化リスクが変化するか 時間依存HR 重要 対象・比較・時点が違えば、同じ“再発”でも別の推定対象である。 6

問いの定義 PICOだけでなく“時点”と“解析単位”が必要 P I/C O T U どの患者・病変か 何と何を比べるか 再発をどう定義する か いつまでに評価する か 解析単位は何か HOL/NHOL、異形成、部 位 レーザー vs メス 同一部位の再出現 12・24・60か月 患者、病変、治療部位 本論文で不足する点 追跡時点Tと解析単位Uが研究間で統一されず、単純な割合として統合されている。 7

検索 検索フローは明瞭だが、検索式は狭い 長所 4データベース、PROSPERO登録、2名による選択、 PRISMAフローを提示。 重要な弱点 検索の中核が oral AND leukoplakia AND recurrence。 recurrenceを明記しない治療研究を落とし得る。英語限定 、レジストリ・灰色文献検索も不十分。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.1 / Supplement Methods 8

検索の初心者向け解説 検索語にrecurrenceを必須にすると何が起こるか 拾いやすい論文 漏れ得る論文 タイトル・抄録にrecurrenceを明記した研究 例：再発を主要目的として報告 治療成績、局所制御、悪性転化を主題とし、再発は 本文表だけに記載した研究 検索結果に入る確率が“結果の書き方”に依存する 統計的な帰結 再発を強調した研究が選ばれ、統合再発割合や出版バイアス評価が歪む可能性がある。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement search strategies 9

データ構造 80研究を96個の治療群データへ分解 80 61 19 96 研究 単群研究 多群研究 治療群データ 解析上の帰結 同一研究内の比較構造を外し、単群の治療別割合としてまとめると、ランダム化や比較の利点が失われ る。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 p.1068–1069 10

データ構造の解説 比較研究を単群へ分解すると、何を失うのか 元の比較研究 分解後 失われるもの 同じ施設・時期・適格基準 治療A 10/100 治療B 20/100 RR = 0.50 治療Aの割合10%をA群へ 治療Bの割合20%をB群へ 研究内RRを使わない 共通の背景 ランダム化 同時期比較 研究内相関 結論 → → 治療効果を推定する解析では、研究内コントラストを保持する必要がある。 11

依存性の問題 多群研究は“独立した複数研究”ではない 同一研究から3治療群 単純なサブグループ化 同じ選択基準、施設、観察時期、再発定義を共有す る。群の患者が別でも、研究レベルの誤差成分は共 有される。 各治療群を独立データセットとみなすと、1研究が 複数回寄与し、群間検定の分散が適切でない可能性 。 望ましい方法 治療効果ならmulti-arm相関を扱うNMA。絶対割合なら研究を上位階層とする多層モデル、または研 究単位の感度分析。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 p.1068–1069: 80 studies → 96 treatment datasets 12

解析マップ 解析ごとに答えられる問いが違う 単群比例MA 二値MA メタ回帰 NMA 22%・治療別割合 HOL vs NHOL 年齢・男女比 5治療の比較 記述 予後因子 研究レベル関連 比較効果 治療法の優劣を直接扱うのはNMAのみ 13

読み方の基本 最初に、解析結果の“単位”を確認する 22% 再発した人数 ÷ 対象人数 絶対的な再発割合 RR 0.62 2群の再発割合の比 関連または比較効果 RD −0.14 2群の再発割合の差 100人当たりの絶対差 HR 追跡時間を含む瞬間リスクの比 時間を考慮した比較 同じforest plotでも、効果量が違えば答えている問いも違う 14

統計学① “再発率”ではなく、異なる期間の再発割合 再発割合 ＝ 再発数 ÷ 対象数 6か月追跡で20% 10年追跡で20% 短期間で観察された累積リスク。打ち切りや再発時 期を無視する。 同じ20%でも臨床的意味が異なる。単純には統合で きない。 本論文の追跡期間：1～120か月 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 p.1069 15

時間の問題 追跡期間が違う研究の割合は、そのまま比べられない 研究A：6か月追跡 研究B：5年追跡 100人中10人が再発 再発割合 10% 100人中20人が再発 再発割合 20% 20%の方が治療成績が悪い、と直ちには言えない 望ましい統合 共通時点の累積再発率、Kaplan–Meier推定、HR、または人年当たり発生率を用いる。 16

時間解析の基本 打ち切りを無視すると、分母の意味が崩れる 患者A 患者B 患者C 12か月で再発 → 再発イベント 6か月で通院中断 → 6か月までは情報あり 24か月で再発なし → 24か月まで情報あり 生存時間解析の役割 Kaplan–Meier、累積発生、Coxモデルは、各人の観察時間と打ち切りを利用する。単純割合はこれを捨てる。 17

よくある誤解 追跡期間のメタ回帰が非有意でも問題は消えない 論文の記載 この結果が保証しないこと follow-up coefficient = 0.000 P = 0.979 → 追跡期間と再発割合に関連なし 1～120か月の割合が交換可能 打ち切りが無視できる 時間バイアスが存在しない 研究の“平均追跡期間”は各患者の観察時間分布を表さない 治療・年代・研究デザインとの交絡で傾きが相殺され得る 測定誤差と研究数不足により、真の関連を検出できない可能性 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 p.1070–1072, Fig.5A 18

統計学② 22%は“普遍的な再発率”ではない 異質性 I² = 93.13% 研究間の真の再発割合が大きく異なる。平均22%だけでは新しい患者集団を予 測できない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.3 19

統計モデルの基本 ランダム効果モデルは“違いを解決”する方法ではない 研究 i の真の再発割合：theta(i) = μ + u(i) 観測値：y(i) = theta(i) + e(i) μ u(i)・τ² e(i)・v(i) 研究群における平均的な再発割合 研究ごとの真値のずれと、その分 散 各研究の標本誤差と、その分散 注意 モデルは異質性を許容するが、異なる推定対象を同一にするわけではない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.3: random-effects REML model 20

統計モデルの専門的説明 統合値22%は、重み付き平均として得られる μ = Σ w(i)y(i) ／ Σ w(i) w(i) = 1 ／ {v(i) + τ²} v(i) τ² 重要 研究内分散。標本数と再発数から 決まり、精度を表す。 研究間分散。本図では約0.02と報 告。 τ²が大きいほど、大研究と小研究 の重み差が縮まる。 割合を変換して解析した場合、式は変換尺度上で適用し、最後に逆変換する Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.3 21

異質性の読み方 I²=93%は“患者の93%が違う”という意味ではない I² = max{0, (Q − df) / Q} × 100% 示すこと 示さないこと 必要な追加情報 観察された推定値のばらつきのうち 、標本誤差だけでは説明しにくい割 合。 真の再発割合の範囲、個人差、臨床 的な差の大きさ。 τ²と予測区間。新しい研究で起こり 得る範囲を示す。 予測区間 ≈ μ ± t × √{τ² + SE(μ)²} 22

再現可能性の監査 比例メタ解析の再現に必要な情報が不足 割合の尺度 raw、logit、arcsine等 本文で明確でない 0イベント 補正・区間推定法 本文で明確でない τ²推定 REML forest plotで確認 平均のCI WaldかHartung–Knappか 本文で明確でない 予測区間 新規研究の範囲 報告なし 結論 22%を厳密に再現・更新するには、解析コードまたは完全なモデル仕様が必要。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Statistical Analysis / Supplement Fig.3 23

統計学③ Figure 2は治療別の“観察割合”を示す 最小 11% CO2切除＋蒸散 最大 31% Er:YAG蒸散 この大小は治療効果の順位では ない Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.2, p.1069 24

原図の読み方 原図は3段階で読む：Figure 2 1 各行は治療法ごとの統合再発割合 2 横線は95%CI。狭さは精度を示す 3 治療間の因果比較ではなく、別々の研究 群の記述 結論 11%対31%を、そのまま治療効果の差と読まない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.2, p.1069 25

統計学④ P=0.02でも治療効果の比較にはならない 研究群ごとの統合割合が同じか Qb検定 ≠ 同じ患者条件で治療法だけを変えた効果 研究間交絡 病変型、異形成、部位、サイズ、マージン、年代、追跡期間、治療選択理由が治療群間で異なる 。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.2: test of group differences p=0.02 26

統計学的な読み方 サブグループ差のP値は、何を検定しているか Qtotal = Qwithin + Qbetween Qwithin Qbetween P=0.02 各治療カテゴリーの内部で、研究 結果がどれだけばらつくか。 カテゴリー別の統合平均が、偶然 以上に異なるか。 治療カテゴリーという研究レベル 変数と割合の関連を示す。 決定的な限界 Qbetweenは患者背景・追跡期間・年代などの同時差を調整しないため、治療の因果効 果検定ではない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.2: test of subgroup differences Qb(9)=20.46, p=0.02 27

用語の混同を防ぐ “均一性”は患者背景の均一性を意味しない 統計学的homogeneity 臨床的comparability 効果量が共通とみなせるか、または残差異質性が小 さいかというモデル上の概念。 年齢、病変型、異形成、部位、追跡期間などが比較 可能かという臨床的概念。 I²が低くても、治療群間の交絡は残り得る 本論文への適 用 治療別サブグループのI²や群間P値だけでは、治療法の比較可能性を保証できない。 28

統計学⑤ 治療比較では“同一研究内の差”を統合する 不適切な比較 適切な比較 研究Aのレーザー再発11% 対 研究Bのメス再発24% 各比較研究で RR・RD・HR を計算 → 研究内コントラストを統合 単群割合の比 11/24 = 0.46 を治療RRとして扱ってはいけない 29

因果推論の初心者向け解説 治療法と再発割合の関連には交絡が入り込む 病変の重症度 治療法の選択 再発 臨床で起こり得ること 観察される結果 高リスク病変ほど、より積極的なレーザー治療を 選ぶ。高リスク病変は治療に関係なく再発しやす い。 有効な治療でも再発割合が高く見える、または低 リスク例に使う治療が良く見える。 30

用語の整理 HOLとNHOLは“治療法”ではなく“臨床型” HOL：均一型白板症 NHOL：非均一型白板症 比較的均一で平坦な白色病変。 ここでは患者・病変の特徴を表す。 紅斑、結節、疣贅状などを含む非均一な病変。 高リスク所見と関連し得る。 HOL vs NHOLのRRは、臨床型と再発の“関連”をみる解析 レーザー vs メスのような治療効果の比較ではない 31

統計学⑥ 予後因子の比較として読む：HOL vs NHOL 報告RR 0.62 95%CI 0.45–0.86 正しい問い NHOLはHOLより再発しやすい か。治療法の比較ではない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.4, p.1071 32

重大な統計エラー 比較群0人でもRRが計算されている Frame 1984 Pandey 2001 Nammour 2017 HOL 2/44 NHOL 0/0 それでも RR 0.11 HOL 0/0 NHOL 6/59 それでも RR 4.62 HOL 381/2,347 NHOL 0/0 それでも RR 0.32 RR = (a/nHOL) ÷ (c/nNHOL) nNHOL = 0 ならRRは定義不能 0.5補正では救えない “イベント0件”と“患者0人”は別問題。存在しない比較群を連続性補正で作ってはいけない 。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.4 33

2×2表の基本 “0イベント”と“0人の群”は全く違う HOL：再発0／非再発30 NHOL：再発5／非再発25 両群に患者がいる HOL：再発2／非再発42 NHOL：再発0／非再発0 NHOL群が存在しない 比較可能 比較不能 原則 比較群が0人ならRRは未定義。その研究はHOL対NHOLの比較効果を提供しない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.4 34

連続性補正の監査 Frame 1984のRR 0.11は“架空の群”から生じる 原データ表示 補正後の架空計算 HOL：2再発＋42非再発 NHOL：0再発＋0非再発 HOL：2.5／45 = 5.6% NHOL：0.5／1 = 50% NHOLのリスク 0/0 は未定義 0.5を4セルへ加える → RR = 0.056／0.50 ≈ 0.11 なぜ不適切か 0.5補正がNHOL患者1人を人工的に作り、その患者の再発リスクを50%と仮定している。これは数値安定化 ではなく、存在しない比較情報の生成である。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.4, Frame et al. (1984) 35

感度分析 Figure 4を監査的に再構成すると結論は弱くなる 11 2 21 34 一方の臨床型が0人の研究 両群とも再発0でRRに非情報 的 比較に実質的に寄与する研 究 Figure 4の全行 論文 図からの概算再構成 RR 0.62 95%CI 0.45–0.86 RR 約0.69 95%CI 約0.49–0.98 監査的概算：Figure 4の丸め値をPython/Scipyで再入力し、空群11研究・両群0イベント2研究を除外。REML＋標準的0.5補正。原著データ／解析コードによる再現ではない。※公開版では再解析手順を付録に残す。 36

統計学⑦ NHOLは“未調整のリスクマーカー”にとどまる NHOLは高度異形成・大病変・多発・ハイリスク部位と関連し得る 治療法、切除マージン、追跡期間もHOLと異なる可能性 未調整RRでは、臨床型そのものの独立効果を分離できない 必要な解析 両群を含む研究のみを用い、治療・異形成・部位・サイズ・マージン等で調整したHR/RRを統合する 。治療選択への応用には subtype × treatment の交互作用が必要。 37

臨床解釈 予後因子と治療効果修飾因子を区別する 予後因子 prognostic factor 効果修飾因子 effect modifier どの治療を受けても、NHOLの方が再発しやすいか 。 必要：調整済みRR／HR レーザー対メスの効果が、HOLとNHOLで異なるか。 必要：subtype × treatment交互作用 NHOLのRR 0.62だけでは、NHOLに適した治療は決められない 診療GLの問い NHOL患者に対する治療A vs Bの相対効果と絶対効果。 38

メタ回帰の基本① メタ回帰は“研究間のばらつき”の理由を探る 93% I²で示される高い研究間異質 性 → 候補を調べる 関連を推定 平均年齢 女性割合 追跡期間 治療法など 研究特性が違うと、統合結 果がどう変わるかを回帰で 調べる。 → 目的 異質性を“消す”ことではなく、どの研究特性が効果量の違いと関連するかを探索する。 39

メタ回帰の基本② 通常の回帰と違い、1つの点は1人ではなく1研究 項目 通常の回帰 メタ回帰 分析単位 患者1人 研究1件 目的変数 Y 患者の転帰 各研究の効果量・再発割合 説明変数 X 患者の年齢・性別など 研究の平均年齢・女性割合など 重み 通常は個人データ 精度の高い研究を重くする この違いが、生態学的誤謬を理解する鍵になる 40

メタ回帰の基本③ メタ回帰図は、横軸・縦軸・線の傾きを読む 点 1個の点は1研究。点が大きいほど精度・重みが 大きいことが多い。 研究の再 発割合 Y 回帰線 右上がりならXが大きい研究ほどYが大きいとい う研究レベルの関連。 注意 研究特性 X 例：平均年齢 傾きは因果効果でも、個人レベルの関係でもな い。 41

メタ回帰の基本④ この論文のメタ回帰は“仮説を作る解析” 横軸の候補 縦軸 得られる答え 各研究の平均年齢 女性の割合 平均追跡期間など 各研究で観察された口腔白板症の再 発割合 研究特性と再発割合の研究レベルの 関連 探索的な関連 → 次の研究で検証する仮説 個々の患者への予後予測 → この解析だけでは不可 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.5, p.1072 42

メタ回帰の数式 メタ回帰は“残差を含む重み付き回帰” y(i) = beta0 + beta1 × x(i) + u(i) + e(i) y(i) beta1 u(i) e(i) 研究iの再発割合。個人の 再発有無ではない。 研究特性xが1単位違うと きの、研究再発割合の平 均差。 説明されない研究間差。 分散は残差τ²。 各研究の標本誤差。精度 に応じて重み付け。 beta1が有意でも、因果性・個人レベル効果・十分な異質性説明を意味しない 43

本論文のメタ回帰① 年齢係数0.008を正しく翻訳する 論文の記載 raw proportion尺度なら mean age coefficient = 0.008 P = 0.003 正の関連 研究の平均年齢が1歳高いと、研究の再発割合が 0.008高い ＝0.8 percentage point 10歳の研究平均差 → 再発割合 約8ポイント差 ただし 年齢が10歳高い患者個人のリスク差ではない。治療法、追跡期間、年代、病変型との研究間交絡を含む。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 p.1070–1072, Fig.5B 44

本論文のメタ回帰② 男女比は“女性割合”と同じ変数ではない male-to-female ratio = M／F female proportion = 1／(1 + M／F) M/F = 1 M/F = 2 M/F = 4 M/F = 6 女性50% 女性33% 女性20% 女性14% 解釈上の問題 比率1単位の意味が一定でなく、女性割合との関係は非線形。係数−0.029を“女性ほど再発する”と個人レ ベルへ変換するのは不適切。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.5C 45

本論文のメタ回帰③ Figure 5Aの説明文には論理的な誤りがある 論文Figure 5 caption 統計学的に正しい表現 “flat regression line, indicating a nonlinear relationship and no association” 平坦な回帰線が非線形関係を示す、と記載 平坦な“線形”回帰線は、用いた線形モデルで傾きがほ ぼ0だったことを示す。非線形性は示していない。 非線形性を調べるなら restricted cubic spline、分数多項式、追跡期間カテゴリーなどを事前規定し、線形モデルとの適合を比較する 必要がある。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.5A caption, p.1072 46

統計学者向け監査 メタ回帰の報告として不足する項目 モデル 単変量か3変量同時か 記載が曖昧 係数 βとP値 95%CI・SEがない 研究数 各共変量のk 欠測後のkが不明 異質性 残差τ²・R² analog 報告なし 多重性 3メタ回帰＋多数の層別 補正・事前順位なし 影響診断 外れ値・高レバレッジ研究 十分な報告なし 判定 探索的仮説生成には使えるが、独立した予後因子の確証にはならない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Statistical Analysis / Fig.5 47

メタ回帰 研究平均から個人リスクは推定できない 論文の解釈 平均年齢が高い研究ほど再発が多い。女性割合 が高い研究ほど再発が多い。 問題 研究単位の相関であり、女性個人・高齢者個人 の独立リスクを示さない。生態学的誤謬の危険 。 必要なデータ 個人レベルの調整解析またはIPDメタ解析。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.5, p.1072 48

解釈のルール メタ回帰の結論は、研究レベルの言葉で書く 言えること 言えないこと 平均年齢が高い研究ほど、再発割合が高い傾向がみら れた。 高齢患者ほど再発しやすい。 女性患者ほど再発しやすい。 女性割合が高い研究ほど、再発割合が高い傾向がみら れた。 年齢や性別が再発の原因である。 次に必要な解析 個人レベルで年齢・性別・異形成・治療法などを同時調整したHR/RR、またはIPDメタ解析。 49

単位の問題 病変単位と患者単位が混在している可能性 2,347 1,282 ? Nammour研究の total sample 男性845＋女性437 患者数と病変数の対応 クラスタリング 同一患者に複数病変があれば病変は独立ではない。病変を独立観察として扱うと標準誤差が過小にな り、CIが狭くなる可能性。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Appendix Table 1 50

クラスタリングの専門的説明 複数病変を独立扱いするとCIが狭くなり得る 有効標本サイズ ≈ n ／ {1 + (m − 1)ρ} m ρ design effect 患者1人あたりの平均病変数 同一患者内病変の級内相関 ICC 1 + (m−1)ρ。1より大きいほど独 立性仮定が楽観的。 必要な対応 患者単位へ集約、GEE／混合効果モデル、クラスタロバストSE、または原著の調整済み推 定値を使用。 51

NMAの基本① NMAは直接比較と間接比較を1つのネットワークで統合する レーザー メス PDT 実線：直接比較 橙線：レーザーを介した間接比較 利点 すべての治療同士を直接比較した研究がなくても、共通の比較対照を介して相対効果を推定できる。 52

NMAの基本② ネットワークがつながるだけでは十分でない：NMA 1 推移性 2 一致性 3 精度と構造 各比較で、年齢、病変型、追跡期間 など治療効果を変える因子が概ね比 較可能か。 同じ治療比較について、直接推定と 間接推定が矛盾していないか。 研究数、イベント数、ネットワーク の疎さ、RCTと観察研究の混在を確 認する。 本論文では11比較研究のみ。追跡期間・研究デザインの混在に注意 53

NMAの効果量 このNMAではrisk differenceと追跡時間が衝突する RD = 再発割合A − 再発割合B 長所 重要な仮定 本論文の問題 100人当たり何人増減するかという 絶対効果で、臨床的に理解しやすい 。 共通の追跡時点と、比較可能なベー スラインリスクが必要。 追跡1～120か月。RDの差が治療効果 か観察期間差か分離できない。 望ましい尺度 共通時点のrisk ratio／risk difference、またはtime-to-eventのHRを研究内で推定して統合 。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.8B: risk difference 54

ネットワークメタ解析 治療比較として意味があるのはNMA 11 比較研究 769 患者 225 再発イベント Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.8A 55

NMA結果 NMAでは、どの比較も95%CIが0をまたぐ レーザー切除 −0.14 −0.37～＋0.08 レーザー蒸散 −0.08 −0.22～＋0.07 凍結療法 ＋0.10 −0.16～＋0.36 PDT ＋0.13 −0.30～＋0.56 結論 レーザーがメスより再発を減らすという統計学的確証はない。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.8B; effect measure = risk difference 56

NMA構造の監査 ネットワークは疎で、間接比較の支えが弱い PDT 接続する比較は各1研究程度。推定は非常に不精 確。 レーザー切除 主要な接続はレーザー蒸散との4研究、メスとの 2研究。 必要な検証 局所・全体不一致、デザイン別感度分析、効果 修飾因子分布。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.8A; 11 studies, 769 patients 57

NMAランキングの読み方 順位は“効果が証明された順”ではない 点推定の順位 95%CI ランキングの不確実性 laser excision > vaporization > scalpel > cryotherapy > PDT 4つのメス比較すべてがRD=0を含む 。優越性も劣越性も確定しない。 順位確率、P-score/SUCRAの区間、 CINeMA評価が提示されない。 “最上位”と“臨床的に優れている”は同義ではない 言えること 点推定ではレーザー切除が低い方向だが、データは大きな利益から無利益まで許容する 。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Supplement Fig.8B 58

解釈 “最良の治療”という結論は解析を越えている 単群サブグループ 比較研究NMA CO2切除＋蒸散 11% → 最小の観察割合 → 研究間交絡を調整していない laser excisionが点推定で最上位 → 全CIが帰無値を含む → combined treatmentの独立ノードではない 抄録は2つの解析を混ぜて“best treatment”と表現 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 59

悪性転化RRの時間構造 再発は治療前に決まる曝露ではない 手術 再発 悪性転化 単純な2×2 RR 望ましい解析 追跡終了後に再発群・非再発群へ分け、悪性転化割 合を比較。時間順序と観察時間を十分扱わない。 再発を時間依存共変量としたCoxモデル、または事 前規定したlandmark解析。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.6: RR 7.39 (3.90–14.02) 60

悪性転化の交絡 RR 7.39は“再発が原因”とは示さない 病変の生物学的悪性度 再発 悪性転化 共通原因 監視バイアス 必要な推定 異形成、サイズ、多発、部位、分 子異常が再発と悪性転化の双方を 増やす。 再発例は検査・生検が増え、悪性 転化を発見しやすい。 時間依存・交絡調整後HRと、共通 時点の累積発生差。 61

この論文から言えること 悪性転化RRは臨床警戒には有用、因果推論には不十分 7.39 20.0% 2.9% 未調整の統合RR 再発群 30/150 非再発群 13/443 臨床的に言える 言えない 再発した病変・患者は、悪性転化の高リスク集団と して慎重に監視すべき可能性。 再発そのものが悪性転化を7.39倍引き起こす、再発 防止で同じ割合だけ悪性転化が減る。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Appendix Table 3 / Fig.6 62

GRADE GRADE評価も比較効果を支えていない 単群割合をGRADE 不合理な格上げ理由 意思決定に必要なもの 比較対象のない絶対割合に、介入効 果用のGRADE判断を適用。 “全ての残余交絡が効果を減らす”と 一律記載。どの効果・交絡か不明。 NMAの治療間比較に対する GRADE/CINeMAが提示されていない 。 Nd:YAG切除：2研究・36例・CI 15～45%でも“中等度” Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Appendix Tables 2–3; Cochrane Handbook Ch.14 63

GRADEの基本 GRADEは“表”ではなく、明確な問いへの判断 1 推定対象 2 効果推定 3 確実性 誰に、何を、何と比較し、どの時 点のアウトカムか。 相対効果と絶対効果。治療別割合 だけでは比較効果でない。 RoB、不一致、非直接性、不精確、 出版バイアス等を評価。 本論文のずれ “CO2切除後19%”の確実性と、“CO2切除はメスより再発を減らす”確実性は別物。 GRADE Handbook / Cochrane Handbook Ch.14 64

治療別再発割合 Appendix Table 2のGRADE判定を監査する CO2切除＋蒸散 11%（6–17） Low 単群・交絡・高異質性 Er:YAG蒸散 31%（9–53） Low CI幅44ポイントでも不精確なし Nd:YAG切除 30%（15–45） Moderate 全治療群 publication bias strongly suspected 問題 格下げ反映不明 2研究・36例で不一致なし 一律の格上げ理由 単群割合に対する確実性判定としても、不精確さ・不一致・格上げの整合性が弱い。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Appendix Table 2 65

悪性転化RRのGRADE Appendix Table 3の“High certainty”は再検討が必要 論文の判定 格上げ理由の記載 反証となる懸念 6観察研究 RR 7.39 very strong associationで格上げ High certainty “all plausible residual confounding would reduce the demonstrated effect” 異形成・病変悪性度・監視強度は 、再発とMTの関連を増大させ得る 。 より妥当な判定手順 時間順序、time-dependent exposure、調整因子、アウトカム判定、追跡差を原著ごとに評価してから、large effectによる格上げ可否を判断する。 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Appendix Table 3 66

まとめ 統計学的な最終判定 全体22% 参考値 非常に異質。普遍的な再発率ではない 治療別割合 記述のみ 治療効果の比較には使えない HOL vs NHOL 再解析必須 空群を含むRR計算が不適切 年齢・女性 仮説生成 研究レベルの生態学的関連 NMA 不確実 全比較のCIが帰無値を含む 治療順位 支持不能 単群割合とNMAの過剰解釈 67

レビュー方法 SRとしては複数の重要な弱点がある 狭い検索式・英語限定で、網羅性に懸念 全文除外研究リストがない 観察研究のRoB評価が介入効果・予後因子に十分対応していない 単群研究と比較研究、患者と病変、追跡期間を混合 主要な比較結論がRoBと不確実性を十分反映していない 68

AMSTAR 2 AMSTAR 2は“レビュー結果を信頼できるか”を評価する 16 7 4段階 評価項目 critical domains High / Moderate / Low / Critically low 適用上の注意 AMSTAR 2は介入SR用。本論文には予後・頻度の問いも混在するため、治療比較部分を主に評価し、レビュー全体はROBIS で補う。 Shea et al. AMSTAR 2. BMJ. 2017;358:j4008. https://www.bmj.com/content/358/bmj.j4008 69

AMSTAR 2 評価項目1から4：AMSTAR 2 項目 AMSTAR 2の問い 判定 この論文での理由 PICOを含む研究疑問 一部 P/I/Oは示すが比較・研究デザインが広く、4種類の問いが混 在 事前プロトコルと逸脱 一部 PROSPERO登録あり。登録時点・解析変更の詳細は本文だけで は不十分 研究デザイン選択の説明 不適合 RCT・観察・単群を同一目的で含める根拠が不明確 包括的な検索 不適合 recurrence必須、英語限定、レジストリ・灰色文献が不十分【 重大】 1 2 3 4 AMSTAR 2 items 1–4; provisional appraisal based on article and supplement 70

AMSTAR 2 評価項目5から8：AMSTAR 2 項目 AMSTAR 2の問い 5 6 7 8 判定 この論文での理由 研究選択を重複実施 適合 2名が独立に選択 データ抽出を重複実施 適合 1名抽出＋別の1名が確認 除外研究一覧と理由 不適合 全文除外研究の個別一覧なし【重大】 採用研究の詳細記述 適合 Appendix Table 1は比較的充実 AMSTAR 2 items 5–8; provisional appraisal based on article and supplement 71

AMSTAR 2 評価項目9から12：AMSTAR 2 項目 AMSTAR 2の問い 判定 この論文での理由 RoB評価方法の妥当性 不適合 NHLBI品質票＋旧Cochrane記載。問い別・アウトカム別評価が 不十分【重大】 原著研究の資金源 不適合 採用研究ごとの資金源を報告していない メタ解析方法の妥当性 不適合 空群RR、追跡期間混合、単群割合の比較解釈など【重大】 RoBが統合結果へ与える影響 不適合 RoB別の十分な感度分析・比較がない 9 10 11 12 AMSTAR 2 items 9–12; provisional appraisal based on article and supplement 72

AMSTAR 2 評価項目13から16：AMSTAR 2 項目 AMSTAR 2の問い 13 14 15 16 判定 この論文での理由 解釈でRoBを考慮 不適合 best treatment等の結論がRoBを十分反映しない【重大】 異質性の説明 一部 候補は議論するが、予測区間・十分な層別化なし 出版バイアスの検討 一部 funnel/Egger/Beggは実施。ただし比例MAでの解釈に限界【重 大】 レビューのCOI・資金 適合 資金源と利益相反を開示 AMSTAR 2 items 13–16; provisional appraisal based on article and supplement 73

AMSTAR 2 総合判定：AMSTAR 2はCritically low CRITICALLY LOW レビュー結果を正確で包括的な要約として信頼すべきでない 4 9 11 包括的検索：不適合 RoB方法：不適合 統合方法：不適合 AMSTAR 2では複数のcritical weaknessがあればCritically low。これは論文を無価値とする判定ではなく、“統合された結論を代替エビデンスとして信用できない”という判定。 Shea et al. BMJ 2017;358:j4008 74

ROBIS ROBISでは全体をHigh risk of biasと判断 Some concerns 介入・頻度・予後因子の問いが混在 2 研究の同定・選択 High 狭い検索、英語限定、除外一覧なし 3 データ収集・研究評価 High 患者/病変、追跡期間、RoB評価の問題 4 統合と知見 High 空群RR、単群比較、NMA順位の過剰解釈 1 適格基準 総合 High risk of bias Whiting et al. ROBIS. J Clin Epidemiol. 2016;69:225–234 75

二次利用の基本 レビューのレビューでは、SRの結論だけでなく信頼性を評価する 通常のSR レビューのレビュー 重要な判断 分析単位：原著研究 目的：原著を検索・評価・統合 分析単位：SR 目的：複数SRを俯瞰し、重複と品質 を管理 低品質SRを含めるか 効果量を再利用するか 原著重複をどう扱うか AMSTAR 2とROBISは“結論をどこまで信用するか”を決める材料 この論文は、結論の再利用より原著探索への利用が適切 Cochrane Handbook Chapter V: Overviews of Reviews 76

レビューのレビュー レビューのレビューには収載可能だが、結果は再利用しない 収載する場合 してはいけないこと 必要な処理 適格基準に合えば収載し、AMSTAR 2 ＝Critically low、ROBIS＝Highとして 明示。 22%、治療順位、RR 0.62、NMA順位 を信頼できる二次効果として再統合 しない。 他SRとの原著重複を調べ、同一研究 の二重計上を防ぐ。必要なら原著ま で戻る。 高品質SRのみを対象とするoverviewなら除外候補 Cochrane Handbook Chapter V: Overviews of Reviews; Lunny et al. 2021 overlap guidance 77

診療ガイドライン 診療ガイドラインの推奨根拠には直接使えない × × × 治療法を選ぶ比較効果が確立し ていない 患者重要アウトカム・有害事象 が不足 比較効果の確実性評価がない GRADEで必要なもの 明確なPICO、全ての患者重要アウトカム、比較効果と絶対効果、アウトカム別確実性、EtDの利益・害 ・資源・実行可能性。 GRADE Handbook; NICE Developing Guidelines Manual, sections 5–6 78

実務での利用 最も価値がある使い方：原著研究への入口 そのまま使える 確認後に使える 再利用しない 著者・年、研究候補、治療分類、引 用ネットワーク イベント数、分母、追跡期間、 HOL/NHOL、margin、MT 22%の普遍化、治療順位、Fig.4統合 RR、メタ回帰の個人解釈、GRADE判 定 Supplementが充実しているため“研究地図”としての価値は高い NICE manual: existing reviews may be used as an additional source of primary studies 79

次の作業 推奨ワークフロー：seed reviewからde novo再評価へ 1 2 3 4 5 80研究を候補 化 独立検索で補 完 原著で再抽出 問い別に再解 析 GRADE・EtD 重複報告をstudy単位に統合 患者/病変単位、共通時点、比較デザインを明確化 RCTと非ランダム化研究を分離 80

研究設計 次のSRは3つに分けるべき A 比較効果SR B 絶対再発SR C 予後因子SR レーザー、メス、凍結、PDTの比較 。RCT／比較コホート。HR・RR・RD を統合。 治療後1・3・5年再発。KM推定また は人年率。予測区間を提示。 HOL/NHOL、異形成、margin等。調整 HR/RRを優先し、交絡を評価。 1つの解析で3つの問いを同時に答えない 81

最終結論 この論文を“完成品”ではなく“研究地図”として使う 統計学的には 治療比較を支持しない SRとしては AMSTAR 2：Critically low 実務上は 原著研究へ戻る入口として有用 推奨 独立検索 → 原著照合 → 問い別再解析 → GRADE/EtD 82

付録 Figure 4：一方の群が0人の11研究 Frame 1984 一方の群の総数=0 Nammour 2017 一方の群の総数=0 Pandey 2001 一方の群の総数=0 Arduino 2018 一方の群の総数=0 Schwarz 2005 一方の群の総数=0 Arora 2018 一方の群の総数=0 Ribeiro 2011 一方の群の総数=0 Matulic 2019 一方の群の総数=0 Deepe 2012 一方の群の総数=0 Gupta 2021 一方の群の総数=0 Kharadi 2015 一方の群の総数=0 Bhattarai et al. J Dent Res. 2024;103:1066–1075. DOI:10.1177/00220345241266519 Fig.4 83

付録 監査的再構成の方法と限界 Figure 4の再発／非再発セルを手入力 一方の総数が0の11研究を除外 両群0イベント2研究をRR解析から除外 残る21研究を対数RRでREML統合 片群0イベントのみ標準的0.5補正 重要 Python/Scipyによる概算。丸め値・補正法・原著データの違いにより正確な再現値ではない。 84

付録 診療ガイドライン用の再抽出項目 研究 対象 介入 study ID・報告重複・デザイン・施設 ・期間 患者数・病変数・HOL/NHOL・異形成 ・部位・サイズ レーザー種・出力・切除/蒸散・ margin・術者 比較 アウトカム バイアス 同時対照・割付・交絡調整・共介入 1/3/5年再発・HR・MT・有害事象・ QOL RoB 2 / ROBINS-I・欠測・選択報告・ 単位問題 85

付録 効果量の用語集 再発割合 一定集団のうち再発した人・病変の割合。追跡期間を明示する。 発生率 rate 人年など観察時間を分母にした再発の速さ。割合とは異なる。 RR 介入群のリスク ÷ 比較群のリスク。1が差なし。 RD 介入群のリスク − 比較群のリスク。0が差なし。 HR 追跡時間を考慮した瞬間ハザードの比。1が差なし。 86

付録 メタ分析を読むための用語集 95%CI 推定値の不確実性の範囲。広いほど精度が低い。 I² 観察されたばらつきのうち研究間異質性が占める割合の指標。 予測区間 新しい研究で真の効果が入り得る範囲。高い異質性で重要。 メタ回帰 研究特性と研究結果の関連を、研究単位で調べる回帰分析。 生態学的誤謬 研究平均の関連を、個人レベルの関連と誤って解釈すること。 推移性 NMAの各比較で効果修飾因子が十分比較可能であるという前提。 87

付録 主な方法論資料 Shea BJ, et al. AMSTAR 2. BMJ. 2017;358:j4008. Whiting P, et al. ROBIS. J Clin Epidemiol. 2016;69:225–234. Cochrane Handbook Chapter 10: Meta-analysis / subgroup analysis. Cochrane Handbook Chapter 11: Network meta-analysis. Cochrane Handbook Chapter V: Overviews of Reviews. GRADE Handbook; NICE Developing Guidelines Manual. 図の再利用 公開配布・動画公開時はSAGEのArticle reuse guidelinesを確認し、各図に完全な出典を付す。 88