ネットワークメタ分析の結果より、介入の順位を考える＜色分け前までの解説と理解して＞

多数の介入がある複雑なネットワークメタ分析の結果よ り、介入の効果の程度をエビデンスの確実性を考慮して 評価する手順（部分コンテキスト化） Brignardello-Petersen R., Izcovich A., Rochwerg B., GRADE approach to making conclusions from a network meta-analysis using a partially contextualized framework. BMJ. 2020;10(371):m3907 doi:10.1136/bmj.m3907 参考：Brignardello-Petersen R., Florez I., Izcovich A., GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualized framework. MBJ 2020;11(371):m3900 doi:10.1136/bmj.m3900

背景 システマティックレビューの結果の解釈には、効果推定値の大きさ・エビデンスの確実性を 考慮する必要がある。ネットワークメタ分析（NMA）の文脈では、ユーザーは介入を互いに どのように相対的に順位づけるかの尺度を考慮できる。 しかし、介入の数が多ければ多いほど、NMAの結果の解釈はより複雑で困難になり、数件以 上の介入を検討するネットワークでは、すべての可能な比較の同時検討に基づいて推論を行 うことは、おそらく個人の能力を超えており、その結果、要約が必要となる。また、大規模 なネットワークでは、たとえ1つの結果に関してであっても、NMAがある介入を他のすべての 介入よりも明らかに優れていると立証することは非常に稀である。 常に他より上位の介入は存在するが、順位（Pスコアなど）に注目すると、いくつかの理由に より誤解を招く可能性がある。（1）臨床医は、明らかに最良の介入に注目したいが、その介 入は他と重要な違いがない可能性がある、（2）順位間の見かけ上の差は偶然で簡単に説明で きるかもしれない、（3）差が実際にあったとしても、その大きさは些細なものであるかもし れない、（4）最も重要なことは、ランキングはエビデンスの確実性を無視することである。 したがって、NMAの最適な解釈には、順位付け以外の選択肢が必要である。 GRADE WGは、NMAにおけるエビデンスの確実性を評価するためのガイダンス、不精確さ を扱う際の方法、および非干渉性を評価する方法を発表している。

2つの原則 原則：NMAから結論を導き出すための枠組みは、2つの原則に基づいている。 （1）介入は、カテゴライズ（分類）される（例えば、些細な効果、小さな効果、 中程度の効果、大きな効果を持つものなど）。効果はコンテキスト（文脈・状況） によって、有益であったり有害であったりする。カテゴリの数は、各NMAの結果 に依存し、著者は文脈に応じて各カテゴリのラベルを修正することができ、各 NMAの結果によっては、効果の大きさを表す、すべてのカテゴリーに介入が存在 しないかもしれない。 （2）介入をカテゴリーに分類する判断は、第1に、効果の推定値、およびそれら の推定値を支持するエビデンスの確実性に依存し、第二に、順位に依存する。ある 治療法が他の治療法より優れているかどうかは、1つの情報だけでは判断できない。 NMAから結論を導き出すための部分的に文脈化された枠組みの使用 NMAから結論 を導き出すプロセスには、4つの段階がある。

例題 小児の急性下痢症および胃腸炎を 治療するための薬理学的および栄 養学的介入に関するNMAを用いて、 各ステップを説明・図解する。小 児胃腸炎レビューの主要アウトカ ムは、時間単位で測定された下痢 期間であった。介入により下痢時 間の短縮が期待されるため、この 有益なアウトカムに焦点をあてて 議論する。 小児胃腸炎のレビューにおける 138の適格研究は、20256人の子 どもを募集し、27の介入を評価し た。ネットワークは複雑な形状を しており、62の直接比較がある； 残りの289の比較は間接的な証拠 しかない。

ステップ1．参照介入と効果の閾値を選択する レビュー作成者は、ネットワーク内の他の介入と最も関連性の高い介入を選択し、 その介入を参照（ that intervention as a reference）として使用する必要がある。 直接エビデンスを用いて計算されたネットワーク推定値は、間接エビデンスのみで 計算されたものよりも確実性の高いエビデンスとして判断されやすく、その結果、 最も確実性の高いエビデンスを用いて治療が分類されることになる。 さらに、これは分類が低い確実性のエビデンスに基づく場合よりも、介入をよりよ く区別し、より有益な分類を達成する可能性が高くなる。 参照となる介入は、結論を導き出す過程で使用されなければならないが、ネット ワークとの関連性が低い他の治療が参照としてより臨床的に有意義であれば、結果 を提示する目的のために必ずしも参照として使用する必要はない。 小児の急性下痢に対する介入のNMAでは、参照介入は「積極的治療なし」、「プ ラセボ」、「経口補水液のみ」と特徴付けられた群を含む標準治療であった。

システマティックレビューの結果を伝えるためのGRADEガイダンス と同様に、エビデンスを評価する審査員は、何が些細な 効果から全く効果なし、小さいが重要な効果、中程度の効果、大きな効果を構成するかについて判断を下す必要がある。 これらの判断は、介入をグループに分類するための基礎となり、必要な健康に関する知識を有する審査チームによって、理想 的には主要な利害関係者からの情報に基づいて確立されるべきである。 さらに、GRADEのガイダンスと一致して、これらの選択は、効果の相対的推定値ではなく、絶対的推定値に基づいて行われる べきです。絶対値（ここでの例のように）は、連続的なアウトカムでは当然の報告である。しかし、バイナリーアウトカムの 場合はそうではなく、NMAによって相対効果の推定値が得られ、その後絶対効果に変換する必要があります。絶対効果への変 換が必要なのは、相対効果に基づいて重要性の判断（あるいは効果の大きさを小、中、大と判断すること）ができないからで ある。 例えば、ベースラインリスクが2％で、相対的な50％のリスク低減は、1％の絶対的なリスク低減を意味し、重要でない、ある いは小さな効果として重要であるとみなされるかもしれない。同じ50％の相対的リスク低減でも、ベースラインリスクが40％ であれば、20％の絶対的リスク低減となり、非常に重要で大きいと判断される可能性がある。この説明のために、急性下痢症 への介入に関するレビューの著者は、小さいが重要な効果は、下痢時間の3～12時間の短縮または増加、中程度の効果は12～ 24時間の短縮または増加、大きな効果は24時間以上の短縮または増加と判断した（図2）。

ステップ2：参照との比較に基づく分類 このステップでは、レビュー作成者はそれぞれの介入を参照文 献と比較した点推定値を用いるべきである。 効果の最良推定値を示すこの点推定値は、前のステップで確立 された小さな効果、中程度の効果、大きな効果の閾値に対して 評価する。その結果、点推定値によって、各介入は、些細な効 果、小さいが重要な効果、中程度の効果、大きな効果の範囲に 分類される。 その方向性によって、その効果は参照と比較した場合、有益で あるか有害であるかのいずれかになるわけである。 この分類から生じるグループの数は、特定のNMAに依存する。 小児の急性下痢に対する介入のNMA15では、介入の5つのグ ループ：小さな害、些細な～無影響、小さな有益、中程度の有 益、大きな有益があった（表1）。

ステップ3：エビデンスの確実性による同定 レビュー作成者は、参照との各比較について確実性のレベルを明示するために、参照と比較 した場合の各治療のエビデンスの確実性を使用するべきである。 いくつかの介入とすべてのレベルのエビデンスにまたがる多くの比較があるネットワークで は、レビュー作成者は、確実性の高いまたは中程度のエビデンスを持つ介入と、確実性の低 いまたは非常に低いエビデンスを持つ介入を、一緒にグループ化することを選択できる。 しかしながら、もしほとんどの介入が参照と比較して確実性が低いまたは非常に低い場合、 エビデンスの確実性が低いまたは非常に低い介入は、一緒にグループ化すべきではないレ ビュー作成者がエビデンスの確実性に応じて区別する機会を失ってしまうからである。 表2は、小児の急性下痢および胃腸炎に対する介入を分類したもので、効果の大きさによって グループ分けし、エビデンスの確実性を明記している。 レビューの著者は、各介入がエビデンスの確実性に応じて指定された効果の大きさを持つ可 能性がどの程度高いかについて結論を出すべきである。 例えば、著者は「LGG（Lactobacillous rhamnosus GG）は標準療法と比較しておそらく中 程度の効果がある」、「微量栄養素は標準療法と比較してわずかか全く効果がない」と述べ ることができる。

ステップ4．ペアワイズ比較および順位との整合性の確認 レビュー作成者は、分類がプロセスで考慮されなかったペアワイズ比較（つまり、参照ではない介入のペア 間の比較）およびその確実性と整合していることを確認する必要があります。一対の比較が、高または中程 度の確実性の証拠で異なる結論を示唆する場合、分類を見直し、調整する必要がある。 このステップでは、ある介入が参照介入との関係では別の介入より優れているように見えるが、両者の直接 比較ではそう見えないという可能性を考慮する必要がある。 例えば、介入Aはプラセボ（基準）と比較して大きな有益性を達成し、介入Bはプラセボと比較して中程度の 有益性しか達成しない状況を考えてみる。 その場合、介入Aは介入Bよりも上位に位置づけられるが、この順位は、介入が互いに直接比較され、BがA よりも有益性を達成するのに優れている場合に問題となるであろう。 小児の急性下痢に対する介入のNMAにおいて、非参照の介入間の間接比較を見たとき（？ indirect comparisons とあった）、我々は分類が適切でないことを示すものは見られなかった。 例えば、Saccharomyces boulardii +亜鉛（大きな有益な効果の中程度の確実性と分類される）とヨーグル ト（中程度の有益な効果の非常に低い確実性と分類される）の比較を見ると、それらを比較した推定値は下 痢持続時間の平均差-22.96時間（95％信頼区間-42.15～-4.44、非常に低い品質の証拠）であった。 この差は、S boulardii +亜鉛がヨーグルトよりも大きな利益をもたらす可能性を示唆している。 同様に、介入のスメクタイト＋亜鉛（大きな有益性の中程度の確実性に分類）とビタミンA（小さな有益性 の非常に低い確実性に分類）を比較すると、推定値（平均差-29.54時間（-56.09～-2.84）、中程度の質の 証拠）は、スメクタイト＋亜鉛（M）がビタミンAより大きな有益性を有する可能性を示唆している。

レビュー作成者は、順位、順位確率、SUCRA（累積順位曲線下表面）値、またはPスコアがあればそれを用いて、 グループ内の分類が妥当であるかどうかを確認し、必要に応じて分類を調整する必要がある。 例えば、効果が大きい介入が、効果が中程度の介入よりも高い順位にあることを再度考えてみよう。もし最初の 介入のSUCRA値が2番目の介入よりもかなり低い場合は（逆転している場合）、問題があることを示唆（矛盾と なる）している。 小児の急性下痢に対する介入のNMAでは、SUCRA値は大きな有益性をもつ介入群から大きな有害性をもつ介入 群へと減少しており、分類を修正する必要がなかった。NMAの仮定が満たされていれば、ステップ4で分類が変 更される可能性は低い。 これらの4つのステップを終えた後、審査著者はこの分類を記述して、結論を出すことができる。 発見の伝え方に関するGRADEガイダンスによると、この例での結論は、以下のようにまとめられた。 • すべての介入を考慮すると、シンバイオティクスは下痢の期間に対して大きな有益な効果を持つ。 • すべての介入を考慮した場合、S boulardii + 亜鉛およびスメクタイト + 亜鉛は、おそらく下痢の持続時間 に対して大きな有益な効果を有する。 • すべての介入を考慮した場合、亜鉛＋プロバイオティクスは下痢の持続時間に対して大きな有益な効果を持 つ可能性がある。 • すべての介入を考慮した場合、亜鉛＋無乳糖ミルク、亜鉛、ロペラミド、亜鉛＋微量栄養素は、おそらく下 痢期間に対して中程度の有益な効果を有する。 • すべての介入を考慮した場合、中程度の有益な効果の確実性が低いと分類されたすべてのプロバイオティク ス、ラセカドトル、S boulardii、S boulardii + 亜鉛 + 無乳糖のフォーミュラは、下痢期間に対して中程度 の有益な効果がある可能性がある。 • すべての介入を考慮した場合、微量栄養素は下痢期間に対して些細な効果しかない可能性がある。 • 残りの介入については、エビデンスの確実性が非常に低いため、効果は不確実である。