ネットワークメタ分析の論文の図表の理解しよう第3弾：乳歯のう蝕予防

Clinical interventions with various agents to prevent early childhood caries: A systematic review with network meta-analysis 幼児う蝕予防のための各種薬剤による臨床的介入： ネットワークメタ解析によるシステマティックレビュー https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ipd.13055

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ipd.13055

1 INTRODUCTION 生後72ヶ月以下の子どものいずれかの乳歯に、1本以上の虫歯（非う蝕性病変またはう蝕性病変）、 欠損歯（う蝕による）、充填歯面があることを幼児う蝕（ECC）といいます。 ECCの有病率は16%～89%と、場所によって異なります。 就学前児童のECC有病率や未治療のう蝕の割合の高さに直面し、この病気の予防と制御に多大な努 力が払われてきました。 フッ化物バーニッシュなどいろいろな薬剤がある。しかし、これらの薬剤の有効性を比較したシス テマティックレビューは、現在までに発表されていない。 NMAは、こんなもので、ランキングというのがあると言うことが記載されている。 最近の NMA では、ECC 予防のためのフッ化物外用剤の使用に関する臨床研究の結果がまとめられ ている34。しかし、その NMA にはフッ化物外用剤に関する研究は含まれておらず、主に有効成分 の比較で、使用形態の比較はされていない。この知識ギャップを埋めるため、本レビューでは、 ECC の一次予防のために異なる薬剤を用いた臨床介入の有効性を要約し、ランク付けすることを目 的とした。 34：Manchanda S, Sardana D, Liu P, et al. Topical fluoride to prevent early childhood caries: systematic review with network meta-analysis. J Dent. 2021;116:103885-103897.

2 MATERIALS AND METHOD Inclusion and exclusion criteria P:生後72ヶ月までの未就学児で、少なくとも1本のカリエスフリー歯（dmft = 0）を有し、重篤な全身疾患を有さ ない。 I： 介入は、ECCを予防するために、子ども、その養育者、歯科医師、医療従事者が適用する処方された製品また は薬剤を含む。種類、濃度、量、期間、塗布頻度、塗布後の処置、設定に制限はなかった。 むし歯や選択した歯のみを対象とした介入は除外された。また、口腔保健教育（OHE）、動機付け面接（MI）、カ ウンセリング（OHC）のみで構成される介入も除外した。 C： 試験における比較群は、空白、プラセボ対照、アクティブ対照のいずれでもよい。介入群と対照群の両方が OHEまたはOHCを受けた場合、本研究は適格である。試験で一方の群だけがOHEまたはOHCの介入を受け、その効 果を相殺できない場合、その試験は対象外とした。 O：1つ目：新しい虫歯の歯数または歯面を数えることによる乳歯列のう蝕増化である。ベースラインからエンドポ イントまでのdmftとdmfsの変化をう蝕増化量と定義した。 2つ目：アウトカム指標は、小児レベルでのう蝕発生率（任意の歯における新しいう蝕）であった。 う蝕の増加量と発生率を評価する時期は、生後72ヶ月までとした（主に参加者の平均年齢に基づいている） cavitation level（齲窩レベル） (either amelodentinal or dentinal cavity)で報告された齲蝕のみが記録された。 研究デザイン： パラレルマウスまたはスプリットマウスデザインを用い、少なくとも12ヶ月の追跡調査を行った前 向き対照介入研究のみを対象とした。自己コントロールやヒストリカルコントロールを用いた介入研究は除外した。

検索戦略・研究の選択・データの統合・リスクオブバイアス 検索戦略 Medline、Embase、CENTRAL 2021年6月15日 検索戦略は、付録 研究の選択 除外した理由は、付録S2に記載 英語と中国語以外の言語で出版された研究については、オンラインツールであ るGoogle翻訳を使用した。 歯磨剤および溶液の形態のフッ化物を含む研究は、高濃度（歯磨剤では 1000ppm以上、溶液では10000ppm）と低濃度（歯磨剤では600ppm未満、 溶液では5000ppm）の2つのカテゴリーに分類した。 Cochrane risk of bias tool（RoB2.0）・Risk of Bias in Nonrandomized Studies - of Interventions（ROBINS-I）ツールで評価した。

統計解析・エビデンスの確実性 結果を簡略化するため、2つのdmfベースの連続変数（dmfsとdmft）を一緒にプールし、標準化平均差（SMD）を算出した。 dmftとdmfsの両方が試験で報告されている場合は、SMDがより小さくなる指標を選択した。 NMAでは、Frequentist理論に基づくランダム効果モデルを用いて効果量を総合的に算出した（ Stata MPソフトウェア）。 • transitivity（推移性）の仮定：主に研究で使用された臨床的アプローチによって判断された。また、収録された研究が類似していることを確認 するために、あらかじめ設定されたPICOSに厳密に従った。 • homogeneity（均質性）：ランダムエフェクト分布の分散を考慮し、研究間および比較内のばらつきを測定した。さらに、NMAでは、異質性 の量はすべての治療比較で同じであると仮定された。これは、直接比較のそれぞれで研究数が少なかったためである。直接比較ごとに含まれる 研究数が少ない場合、異質性の推定は、比較の強みを生かすことでより効果的となる32。 • consistency（整合性・直接比較と間接比較の間の一致）：design-by-treatmentテスト（グローバルな一貫性）、直接証拠と間接証拠を分離 する混合比較テスト（ローカルな一貫性）37。ローカルな一貫性は、ループ特有のアプローチ 38とノード分割法39を用いてテストした。 CINeMAなので、incoherenceでなく、 consistencyを用いる これら3つの仮定 36 が満たされない場合、定量的合成は適切でない可能性がある。結果の質を高め、効果量の頑健性を評価するために、追加解析 とサブグループ解析を行った（結果は付録S6-S9およびS13に報告）。主要なNMAはRCTのみに限定されたが、追加解析は含まれるすべての研究を対 象とした。サブグループ解析は、dmfsとdmftのデータを分離して、含まれるすべてのRCTの中で実施された。 出版バイアス：ファネルプロット エビデンスの確実性：Confidence in Network Meta-Analysis（CINeMA） 32Rouse B, Chaimani A, Li T. Network meta-analysis: an introduction for clinicians. Intern Emerg Med. 2017;12(1):103-111. 36Salanti G. Indirect and mixed-treatment comparison, network, or multiple-treatments meta-analysis: many names, many benefits, many concerns for the next generation evidence synthesis tool. Res Synth Methods. 2012;3:80-97. 37Higgins J, Jackson D, Barrett J, Lu G, Ades A, White I. Consistency and inconsistency in network meta-analysis: concepts and models for multi-arm studies. Res Synth Methods. 2012;3:98-110. 38Chaimani A, Salanti G. Visualizing assumptions and results in network meta-analysis: the network graphs package. Stata J. 2015;15:905-950. 39White IR. Network meta-analysis. Stata J. 2015;15:951-985.

3 RESULTS 3805件あった。最終的に、49の論文（46の研究）が含まれた。34件はRCTであ り、そのうち23件は個別無作為化、11件はクラスター無作為化であった。また、 1件は準RCTであり、残りの11件（付録S4）は無作為割付を行ったかどうかが明 記されていない。 NMA に含まれる研究（N=33）：RCT のうち、ポビドンヨード＋フッ化物ゲル （PIFG）とフッ化物ゲル（FG）のみを比較した 1 件は、ネットワークマップに おいて他の薬剤と接続しないため、NMA から除外した（赤線）（図 2、図 5）。 本論文の本文では，46 試験すべてを含めるとconsistency（一貫性）の仮定に大 きく反するため，RCT デザインを有する 33 試験の解析のみを報告する。非ラン ダム化介入試験を含む全46試験の解析は、付録S6-S9に示した。 試験期間は1年から5年（平均＝22.2、SD＝9.9ヶ月）であったが、ほとんどの 研究（n＝16）が2年のフォローアップ期間であった。対象研究の特徴を付録 S3 に示す。 chlorhexidine gel plus low fluoride toothpaste (CHGLFTP) casein phosphopeptide–amorphous calcium phosphate (CPP–ACP) casein phosphopeptide–amorphous calcium phosphate mousse plus high fluoride toothpaste (CPPHFTP) fluoride foam (FF) fluoride varnish (FV) fluoride varnish plus chlorhexidine gel (FVCHG) fluoride varnish plus fluoride gel (FVFG) fluoride varnish plus high fluoride toothpaste (FVHFTP) fluoride varnish plus low fluoride toothpaste (FVLFTP) fluoride salt (F salt) high fluoride solution (HFS) high fluoride toothpaste (HFTP) low fluoride solution (LFS) low fluoride toothpaste (LFTP) probiotic milk plus low fluoride toothpaste (PMLFTP) probiotic with xylitol tablets (PXyT) triclosan varnish (TriV) xylitol tablets (XyT) xylitol toothpaste (XyTP)

バイアスのリスク・Heterogeneity between trials and inconsistency analysis 対象研究のバイアスリスク評価を付録 S4 に示す。 1件の研究が "高リスク"、9件が "低リスク"、23件が "何らかの懸念 "と評 価された。 バイアスは主にランダム化の方法と隠蔽が記述されていないと解析方法 （ほとんどの研究がintention-to-treatではなくper-protocol解析を採用し ていた）に起因する。 3つの異なる結果指標について2つのNMAを実施した。1つは齲蝕増加率、 もう1つは齲蝕発生率である。NMAにおける試験間分散の推定値（τ2）は、 連続変数が0.04、二項変数が0.01であった。両アウトカムにおいて、グ ローバル及びローカルなinconsistency（非整合性）の証拠はなかった（付 録S5、p＞0.05）。 連続変数と二項変数の両方について、直接比較と間接比較の差は重要では なかった。

Caries increment 29 の RCT で 18 の予防薬またはその組み合わせ（図 2）。 複数の試験が存在したもの： LFTP対HFTP（6試験）、FV対コントロール （7試験）、FF対コントロール（2試験）、HFTP対コントロール（3試 験）、LFS対コントロール（2試験） （付録7の右上の直接比較は、これら のみである） 。 本文では対照群との比較のみを掲載した（図3）。 任意の2剤間の比較は付録S7。 FFは、コントロール、LFS、FVに比べて、効果が高い。また、F saltもコ ントロールより有効であった。 付録S7に示したペアワイズメタ解析では、FV対コントロール、HFTP対コ ントロールのみ、プールSMDがそれぞれ-0.16（95% CI: -0.31, -0.02; I2 = 68.7）、-0.22（95% CI: -0.38, -0.07; I2 = 72.1%) と有意で、 かなりの異質性を持って得られたことが示されています（付録7と数字が 合わない、SMDなので逆数でもないし）。 SUCRA：FF、FS、PMLFTP、FVLFTP、FVHFTPが上位5位（表1）。

Caries incidence 19のRCT。 複数の直接比較は、LFTP対HFTP（4試験）、FF対コントロール（3試験）、FV対 コントロール（5試験）、XyT対コントロール（2試験）。 付録S10：リーグテーブル。 多くの予防剤が、個々の子どもレベルでのう蝕発生予防に有効であった。 PMLFTP、FF、FVHFTP、FVはコントロールよりも効果が高く、またLFTPも効果 があった。 PMLFTPはXyTP、HFTPと比較した場合、有意差があった。 また、フッ素フォームは、後者の2剤よりも効果が高かった。 HFTPとLFTP、FFとFVHFTP、FVとXyTPを比較すると、う蝕発生予防効果が高い ことがわかった。 ペアワイズメタ解析の結果、HFTP対LFTP、FF対コントロール、FV対コントロー ル、XyT対コントロールのプールORは、それぞれ0.79, 0.48（これのみ図と数字 異なる、逆数でもない？）, 0.63, 1.30 と有意であった（S10）。 SUCRA：PMLFTP、FF、PXyT、FVLFTP、FV（表2）。

まとめ (1) fluoride foam (FF) tends to be the most effective agent in preventing caries increment (2) probiotic milk with low fluoride toothpaste (PMLFTP) appears to be the most effective agent in the prevention of caries incidence at individual child level 考察冒頭のまとめに、エビデンスの確実性の記載がない。と言うことは、 その程度の著者である。

Caries incrementのFFについて FFとコントロールは、直接比較のみ で、FFから線がでてないので、間接 比較はない。 図3、S6より、NMA：-0.69 (-1.06,0.32) しかし、S6の右上より直接比較 （pairwise meta-analytic comparisons）：-0.73(-1.77,0.31) と、間接比較がないのに値が異なる？ しかも、1をまたぐ。 エビデンスの確実性：中等度とのこと Comparison Number of Studies Within-study Reporting bias bias Indirectness Imprecision Heterogeneity Incoherence Confidence rating Reason(s) for downgrading No concerns No concerns No concerns Moderate | Within-study bias | Mixed evidence FF vs control 2 Some concerns Low risk No concerns

S3より、fluoride foam の論文 Auth or, year S tudy desig n S tud y Dur atio n Parti cipants age Baseli ne Partici pants numb er Endpo int Partici pants numbe r intervention Test (substance+ concentration+ manufacturer) Test group protocol+ period 9 Jiang, H,200 5[CHI NA] Clust erRCT 24m o 3-4y I 209 C 183 I 167 C 151 fluoride foam (1.23% APF, Laclede, Inc., Rancho Dominguez, CA, USA) Every 6mo 28 Zhao WH,2 002[C hinese ][CHI NA] RCT 12m o 4-5y I 670 C 462 I 670 C 462 12g/L fluoride foam (PH=3.5, Laclede, US) Every 6mo 29 Liu WJ,20 02[Chi nese][ CHIN A] RCT 12m o 3-5y ___ I 208 C 192 fluoride foam Every 6mo control (substance + concentration + manufacture r) placebo (fluoride-free foam, Laclede, Inc., Rancho Dominguez, CA, USA) Control(blan k) Control(blan k) outcomes Potenti al risk factors (Fwater) Criteria& diagnosed method Every 6mo Caries incidence; M ean caries increment in dmfs 0.10.3ppm WHO cavitated level; visual tactile; ___ Caries incidence; prevalence; M ean dmft index; M ean caries increment in dmft Caries incidence; prevalence; M ean dmft index; Optimiz ed fluoride Second National Oral Health Epidemiologi cal Survey Program; Visual+ tactile Visual+ tactile Control group protocol ___ ___ Caries prevalenceが、Caries incrementの事と思われる。2論文。Zhaoは、I670、C462とRCTな のに、人数が大きく異なる？ 41 Zhao Wanghong ZY. Evaluation of the clinical effect of fluorided foam in preventing caries of deciduous teeth. [Chinese]. Chin J Conserv Dent. 2002; 12: 382- 384. 42 Liu Wenjing LG. Clinical effect of fluorinated foam on preventing caries for one year. [Chinese]. J Baotou Med Coll. 2002; 18: 51- 52.

2論文について：ネットのアブストラクトより：データ拾えず 41 Zhao Wanghong ZY. Evaluation of the clinical effect of fluorided foam in preventing caries of deciduous teeth. [Chinese]. Chin J Conserv Dent. 2002; 12(実は7号だ）: 382- 384. http://caod.oriprobe.com/articles/5161233/Evaluation_of_the_clinical_effect_of_fluorided_foamin_preventing_carie.htm 目的：蘭州市において，子どもの乳歯のう蝕予防にフッ素フォームを使用した場合の臨床効果を観察し評価する． 方法：実験対象は幼稚 園に通う 4～5 歳の小児とした． 実験群には年2回、フッ素フォームの4分コースを行い、実験群と対照群の乳歯のう蝕を実験前後で調べ た。 結果：実験後，対照群のう蝕率（80.44％），う蝕平均値（4.65％）は，実験群（72.63％，3.85％）に比べ有意に高く，両群間に 有意差があった（P＜0.01）． また、対照群の新生う蝕発生率（19.91％）および乳歯の新生う蝕発生率（1.59％）は、実験群 （11.49％、0.83％）と比較して有意に高い値を示しました。 両群間で発生率に有意差があった（P<0.01）。 実験群では対照群に比べ 47.80％の新規う蝕の減少が見られた。 結論：フッ素フォームを使用した実験群の小児は，対照群の小児に比べ，う蝕が有意に少なかっ た． フッ素フォームは蘭州地域の小児におけるう蝕予防に有効である． ⇒ひえっ～実験後，対照群のう蝕率（80.44％）って、多い。現在の写真では高層マンションもあるが、ころ論文は2002年で20年以上前。 よって、かなりカリエスが多い時代だったと思われる。 42 Liu Wenjing LG. Clinical effect of fluorinated foam on preventing caries for one year. [Chinese]. J Baotou Med Coll. 2002; 18（実は28(1)号というか2002年1号のようだ）: 51- 52. http://www.alljournals.cn/view_abstract.aspx?pcid=A9DB1C13C87CE289EA38239A9433C9DC&cid=BB33F1C95224820A&jid =673482C798AA834C9ACDD97122A1081D&aid=D49AA7474E68E638&yid=C3ACC247184A22C1 http://open.oriprobe.com/issues/53404/toc.htm フッ素フォームは、1990年代に米国で発売された最新の製品で、局所用う蝕予防剤です。 最近の研究（1997年以降）では、フッ素 フォームは高濃度のフッ素と低いpHを持ち、歯に塗布した後、短時間でエナメル質表面とエナメル質内のフッ素含有量を増加させ、歯の う蝕抵抗性を高めることができると結論付けられています]。 本製品は、安全で効果的なう蝕予防外用剤であることが証明されました。 1999年6月、当研究所では、草の根レベルのう蝕予防・治療を推進するため、「う蝕予防用フッ素フォームに関する研究」を実施しまし た。 ⇒学会報告なのか2ページ、この号は、いずれも1～2ページぐらい。これ以外にも、よく似たRCTが中国語で検索するとでてきるが、この 論文が採用されている。これも20年以上前の中国の研究。 違う雑誌だが、誤嚥リスクがあるので、現在、中国で虫歯の予防に使用されているフッ化物フォームの濃度は、ほとんどが 0.6% ですと の記載があった（ https://xuebao.hebmu.edu.cn/fileup/1007-3205/HTML/2018.07.017.shtml ） 見解：さすがに、この結果を現在の日本に適応はできないだろう。

• http://caod.oriprobe.com/articles/5161233/Evaluation_of_the_clinical_effect_of_fluorided_foamin_preventing_carie.htm
• http://www.alljournals.cn/view_abstract.aspx?pcid=A9DB1C13C87CE289EA38239A9433C9DC&amp;cid=BB33F1C95224820A&amp;jid=673482C798AA834C9ACDD97122A1081D&amp;aid=D49AA7474E68E638&amp;yid=C3ACC247184A22C1
• http://open.oriprobe.com/issues/53404/toc.htm

Caries incidenceのPMLFTPについて PMLFTPとコントロール、図5では、 0.34(0.15,0.77)だが、リーグテーブルS10で は、2.97 (1.29,6.82)と逆数に注意。Odd比で、 1未満。 何と直接比較がない。一次ループ（これは、 CINeMAでは重要視されない）が、大切なルー プも、LFTPを通じた1論文ずつ。一つなので、 PMLFTPvsLFTP、LFTPvsControlの確実性も併 記。 Comparison PMLFTP vs control Number of Studies Within-study Reporting bias bias Indirectness Imprecision Heterogeneity Incoherence Confidence rating Reason(s) for downgrading Indirect evidence -- Some concerns Low risk No concerns No concerns No concerns No concerns Moderate | Withinstudy bias | LFTP vs PMLFTP 1 No concerns Low risk No concerns No concerns No concerns No concerns High | LFTP vs control 1 Some concerns Low risk No concerns Very low | Within-study bias | Imprecision | Mixed evidence Major concerns No concerns No concerns

S3より、間接比較の論文 Auth or, year S tudy desig n S tud y Dur atio n Parti cipants age Baseli ne Partici pants numb er Endpo int Partici pants numbe r intervention Test (substance+ concentration+ manufacturer) Test group protocol+ period 20 Rodri guez, 2016[ CHIL E] cluste rRCT 12m o 2-3y I150 C111 I 123 C 82 Probi otic milk+ 400-500 ppm toothpaste Every weekday for 40w Toothpaste at least once/d at school 5 Davie s,200 2& Ellwo od,20 04[U K] RCT 54m o 12mo A 2488 B 2472 C 2462 A 1186 B 1176 C 1369 A 1450ppm fluoride toothpaste B 440 fluoride toothpaste 2/d brushed by parents control (substance + concentration + manufacture r) Standard milk+ 400500 ppm toothpaste C control(blank) outcomes Potenti al risk factors (Fwater) Criteria& diagnosed method Caries incidence and prevalence; M ean caries increment in dICDAS5-6 Caries prevalence ; incidence M ean dmft index 0.62pp m ICDAS2-6,5-6; visual tactile; ＜ 0.1ppm BASCD criteria Dentinal level; Visual-tactile Control group protocol Every weekday for40w Toothpast e at least once/d at school ____ 19Rodríguez G, Ruiz B, Faleiros S, et al. Probiotic compared with standard milk for high-caries children: a cluster randomized trial. J Dent Res. 2016; 95: 402- 407. 15Davies GM, Worthington HV, Ellwood RP, et al. A randomised controlled trial of the effectiveness of providing free fluoride toothpaste from the age of 12 months on reducing caries in 5–6 year old children. Community Dent Health. 2002; 19: 131- 136. 50Ellwood RP, Davies GM, Worthington HV, Blinkhorn AS, Taylor GO, Davies RM. Relationship between area deprivation and the anticaries benefit of an oral health programme providing free fluoride toothpaste to young children. Community Dent Oral Epidemiol. 2004; 32: 159- 165.

PMLFTPとコントロールのエビデンスの確実性を考える 一次ループ： PMLFTPvsLFTP、LFTPvsControl LFTPvsControlのエビデンスの確実性が非常に低のため、GRADEアプローチ の本法（CINeMAでない）によると、PMLFTPとコントロールの間接比較のエ ビデンスの確実性も、非常に低となる。 もっとも、PMLFTPの唯一の論文、Rodríguez 2016は、症例数が、250例程 度で、不精確さがありそう（CINeMAによると、ないことになっている）。 PMLFTPvsLFTPは、CINeMAにより「高」になっているが、グレードダウン されるだろう。また、これはチリの大都市圏にある 16 の保育園のクラスター RCTで、The dropout rate was 21%.とあり、本当に、RoBは深刻なしなの か？ LFTPvsControl 1.01、 PMLFTPvsLFTP 0.34 (0.14,0.81)であり、 PMLFTPが最も優れいているので、不整合性はない。というか、 PMLFTPvsLFTPの効果の大きさが大きいので、 PMLFTPとコントロールの効 果の大きさも大きくなったと考えられる。 見解： PMLFTPとコントロールのエビデンスの確実性が、「非常に低」と判 断するならば、間接エビデンスしかなく、効果の大きさもPMLFTPvsLFTPの 不精確さがある論文に引っ張られており、これだけで、 PMLFTPが良いとは 言えないだろう。

見解 う～ん、少なくとも、このfluoride foam (FF) と probiotic milk with low fluoride toothpaste (PMLFTP) が良いとする結果は、 2023年の日本には、適応できないと考える。