アルツハイマー病に対するアミロイドβ抗体薬とApoE遺伝子検査に関する臨床倫理的問題

アルツハイマー病に対するアミロイドβ抗体薬と ApoE遺伝子検査に関する臨床倫理的問題 下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野

日本臨床倫理学会 COI 開示 筆頭発表者：下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野・教授 演題発表に関連し，発表者に開示すべき COI関係にある企業などはありません．

アルツハイマー病に対する新規治療として アミロイドβ抗体が２剤（レカネマブ，ドナネマブ） 使用できる状況になった． 効果と副作用 ApoE遺伝子 検査 議論すべき 臨床倫理的 問題 時間の制限のため主にレカネマブのデータを示す．

アルツハイマー病の脳には アミロイドβの沈着が見られる 老人斑 https://pathology.or.jp/corepicturesEN/17/c04/03.html ピッツバーグ大学 PET Amyloid Imaging group HPより

• https://pathology.or.jp/corepicturesEN/17/c04/03.html

認識部位の異なるさまざまな アミロイドβ抗体が作成され臨床応用された △ ◯ ◯ Cell. 2023;186(20):4260-4270.

レカネマブの有効性 第Ⅲ相Clarity AD試験で，開始18カ月の時点での全般臨床症状の評価指標である CDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）スコアの平均変化量は， レカネマブ群が偽薬群と比較して－0.45となり，27%の悪化抑制を示した（p=0.00005）． N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.

点数の変化量を縦軸にする ⊿ 開始前スコア両群とも約3.2点 18ヵ月後 レカネマブ群 Δ1.21点 偽薬群 Δ1.66点 0.45/1.66点（27％）の抑制 Twitter ＠schrag_matthew

点数の絶対値を縦軸にする ⊿ 開始前スコア両群とも約3.2点 18ヵ月後 レカネマブ群 4.41点 偽薬群 4.86点 0.45/4.86点（9％）の抑制 Twitter ＠schrag_matthew

点数の絶対値を縦軸にする Normal Early cognitive impairment 18ヶ月以降どうなる のかは不明である Mild dementia 開始前スコア両群とも約3.2点 ⊿ Moderate dementia Severe dementia 18ヵ月後 レカネマブ群 4.41点 偽薬群 4.86点 0.45/4.86点（9％）の抑制 Twitter ＠schrag_matthew

アルツハイマー病では脳血管にもアミロイドβが沈着する 血管平滑筋（赤）がAβ（青）で 置換されている． Aβ抗体を投与すると，血管基 底膜 （緑）が炎症・補体活性化 を起こし脆弱となり，血液脳関 門が破綻する

アミロイド関連画像異常（ARIA） 浮腫（E），出血（H） ARIAの症状： 頭痛，混乱，嘔吐， 視覚異常，歩行障害， 重篤な場合，けいれん， てんかん重積，脳症，昏睡 ARIA-E ARIA-H

レカネマブにおけるARIAの頻度 レカネマブ群 偽薬群 死亡 0.7%（6例） 0.8%（7例） 重大合併症 14.0% 11.3% ARIA-E 12.6% ✕7.4 1.7% ARIA-H 17.3% ✕1.9 9.0% 0.7% 0.2% 症候性ARIA-H ARIA-Eは治療開始3ヶ月以内に生じる． いずれも軽症～無症候で治験の中断には至らなかった．

効果と副作用 ApoE遺伝子 検査 議論すべき 臨床倫理的 問題

ARIAの４つの危険因子 1. ApoE遺伝子 4 2. 既存の微小出血，脳表ヘモジデリン沈着 3. Aβ抗体の投与量 4. 抗血栓薬の併用

ApoE 4遺伝子はARIAの重要な予測因子である （レカネマブ） ApoE 4 遺伝子 非保因者 （－/－） 278人 ヘテロ接合 （+/－） 479人 ホモ接合 （+/+） 141人 症候性ARIA-E 1.4 （0） 1.7 （0） 9.2 （0） ARIA-E 5.4 （0.3） 10.9 （1.9） 32.6 （3.8） ARIA-H 11.9 （4.2） 14.0 （8.6） 39.0 （21.1） 非保因者 ヘテロ ホモ 16% 31% 53% （ ）の数字は偽薬群での頻度を示す． 遺伝子検査を行うことにより，ARIAが高率に生じるホモ接合の人（治験では16％） を見出すことが可能である．

レカネマブによる死亡３症例の特徴 • いずれも偽薬群の治験参加者で，本人が希望し，オープンラベル試験 延長の一環としてレカネマブが投与された． • 4つ以上の微小出血あるいは重篤な脳アミロイドアンギオパチー（CAA）を 示す所見を認めた場合には登録されていない． 第１例 80代後半男性，経口抗凝固剤アピキサバン使用中に脳出血にて死亡． 剖検にてCAA＋． 第２例 65歳女性，開始１ヶ月後にARIA-EとARIA-Hをきたし，さらに脳梗塞を発症後， ｔ-PA使用し死亡．剖検にてCAA＋．4/4 第３例 75～80歳女性，3回目の点滴後，失語症・脳症が出現．抗てんかん薬とIVMP にて治療したが悪化し，入院5日後に死亡．剖検にてCAA＋．4/4

３．診療（合併症の出現時の対応） 第２例目の頭部MRI N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):478-479. 多発脳出血と脳アミロイドアンギオパチ― レカネマブ使用中にtPA療法が行われたのはNEJMに報告されたこの１例のみ レカネマブ使用症例で t-PAによる血栓溶解療法が 行われたのはこの１例のみ アミロイドβ

ApoE遺伝子検査は米国のガイドラインでは推奨されている • ２つの理由 1. 4/ 4の場合，ARIAが高率に生じる 2. 4/ 4の場合，抗血栓薬を使用した時の合併症のリスクが高い • しかし本邦の適正使用ガイドラインにおいて一切記載がないため，どの ように行うべきか，臨床現場に混乱が生じている．

効果と副作用 ApoE遺伝子 検査 議論すべき 臨床倫理的 問題

ApoE遺伝子検査をめぐる臨床倫理的問題 ① 治療開始前に遺伝子検査をすべきではないのか？ ② 遺伝子検査の結果を開示すべきか，否か？

①治療開始前に遺伝子検査をすべきではないのか？ • 患者がARIAのリスクを知らない状況で，適切に治療の協働意思決定を行う ことはできない． • 医療者がARIAをきたすリスクを知らない状況で，適切に経過観察や救急 対応（脳梗塞発症時など）を行うことはできない． → 投与開始前の遺伝子検査が不可欠． → 保険収載されて遺伝子検査が可能になれば，むしろ抗体療法の ハードルは下がる可能性がある

② 遺伝子検査の結果は開示すべきか，否か？ • 保険収載されていない現状では研究目的か私費で検査する • そのうえで，結果の開示に関して2つの立場がある． ① 結果は開示しない ② 結果は希望がある場合，開示する → しかし結果の開示に影響しうる２つの大事な点がある．

（１） 4/ 4の場合，ARIAの確認のためのMRIが頻回になるが， それはホモ接合であることを暗に教えることになる 追加のMRI検査 追加のMRI検査 • 加えて，tPAや抗血栓薬は使用できない説明もする． つまり遺伝子検査の結果を開示しなくても，ホモ接合であることが伝わってしまう！

（２）4/ 4は危険因子ではなく， 遺伝性疾患であると認識が変わった！！ Nat Med. 2024 May 6. （doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w） 65.1歳 ホモ接合（4/4）であればこそ，抗体療法を受けたいという気持ちをもつ患者が増加しうる． しかしホモ接合はARIAのリスクが大きいため，アンビバレンツな状態になり，患者も医師も苦悩する．

さらに結果の開示以降も医師の力量が問われる！ ① 結果開示後，抗体薬を断念した患者・家族への適切なカウンセリングや長期的な 支援が求められる． ② 親の診断結果から，その子がε4保因者であり，将来，ADを発症するリスクを推察 できるため，子どもへの配慮が必要となる． ③ 患者や子が受けうる遺伝的差別に対する法的保護とその限界，および経済的差別 （保険適用を拒否や高い保険料等）についてサポートする必要がある． → 現状，これらの問題に対する指針がなく，議論もなされていない．

まとめ 1. ADに対する抗体療法とその臨床倫理的問題を啓発する必要が ある． 2. ApoE遺伝子検査は協働意思決定と，患者の安全を守るために 不可欠であり，日本でも速やかな保険収載を求める必要がある． 3. ApoE遺伝子検査に伴う問題をいかに解決すべきか，専門医のみ でなく，多くの関係者が関心を持ち議論をする必要がある．