IgLON5抗体関連疾患における神経免疫と神経変性の接点

パーキンソン病の鑑別診断として の IgLON5抗体関連疾患における 神経免疫と神経変性の接点 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野 下畑 享良

脳循環代謝学会 COI 開示 筆頭発表者：下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野・教授 本発表に関連し，明示すべきCOI関係にある企業などはありません．

IgLON5 抗体関連 疾患 当科にお ける検討 神経免疫 と神経変 性の接点

IgLON5 抗体関連疾患 • IgLON5（immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5）は，神経細胞膜表面に 発現し，３つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞接着分子． • In vitroの検討で，IgLON5抗体は，神経細胞の細胞骨格の維持を阻害する． • 自己免疫性脳炎でありながら，緩徐進行性・慢性の経過を示しうる． Landa J et al. Ann Neurol 2020;88:1023-7

病理学的にタウの沈着を認める（自己免疫性タウオパチー） タウ沈着は脳幹被蓋と視床に目立つ AT8による リン酸化タウ Gelpi E et al. Acta Neuropathol 2016;132:531-43

タウPETで橋，延髄背側，小脳に沈着を認める Theis H et al. Neurology. 2023 Oct 25:10.1212/WNL.0000000000207870.

IgLON5 抗体関連疾患は多彩な臨床症候を呈する １）睡眠障害（パラソムニア，閉塞型無呼吸，喉頭喘鳴など） ２）脳幹障害（嚥下・構音障害，眼球運動障害，呼吸障害など） ３）歩行の不安定性，姿勢保持障害，転倒 ４）舞踏運動などの不随意運動・パーキンソニズム ５）自律神経障害 ６）HLA DRB1*10:01およびHLA DQB1*05:01陽性 ７）死亡原因の約半数が，呼吸障害や不整脈による突然死 → PSPないしMSA様の臨床像を呈しうる Gaig C et al. Neurology 2017;88:1736-1743

IgLON5 抗体関連疾患は多彩な臨床症候を呈する １）睡眠障害（パラソムニア，閉塞型無呼吸，喉頭喘鳴など） ２）脳幹障害（嚥下・構音障害，眼球運動障害，呼吸障害など） ３）歩行の不安定性，姿勢保持障害，転倒 ４）舞踏運動などの不随意運動・パーキンソニズム ５）自律神経障害 ６）HLA DRB1*10:01およびHLA DQB1*05:01陽性 ７）死亡原因の約半数が，呼吸障害や不整脈による突然死 → PSPないしMSA様の臨床像を呈しうる Gaig C et al. Neurology 2017;88:1736-1743

現在は５つの病型に分類されている 睡眠障害型 パラソムニア，睡眠関連呼吸障害 球麻痺症候群型 球麻痺型ALS mimics 運動異常症型 進行性核上性麻痺（PSP）様症候群 大脳皮質基底核症候群（CBS） 小脳症候群（MSA mimics） 認知機能障害型 舞踏病を合併 神経筋過興奮型 Stiff-person/limb症候群mimics Gaig C et al. Neurology 2017;88:1736-1743 下畑ら．臨床神経2021;61:825-832.

現在は５つの病型に分類されている 睡眠障害型 パラソムニア，睡眠関連呼吸障害 球麻痺症候群型 球麻痺型ALS mimics 運動異常症型 進行性核上性麻痺（PSP）様症候群 大脳皮質基底核症候群（CBS） 小脳症候群（MSA mimics） 認知機能障害型 舞踏病を合併 神経筋過興奮型 Stiff-person/limb症候群mimics Gaig C et al. Neurology 2017;88:1736-1743 下畑ら．臨床神経2021;61:825-832.

当科が経験した本邦初のIgLON5抗体関連疾患 • 78歳女性，4年の経過で，下肢優位左半身の 失行，皮質性感覚障害，筋強剛，ジストニア， 歩行障害が進行した． • Armstrong 基準： probable sporadic CBD Fuseya K et al. Mov Disord Clin Pract. 2020;7:557-9

ステロイドパルスと IVIG 3コースで改善 • 失行，歩行障害，皮質性感覚障害，SPECT， DATスキャン所見が改善した． 免疫療法前 免疫療法後

IgLON5 抗体関連 疾患 当科にお ける検討 神経免疫 と神経変 性の接点

当科の経験・研究で明らかにしたこと ① 典型的な PSP/CBS においてIgLON5抗体は基本的に存在しない ② MSAと類似した表現型を呈しうる ③ HLA-DRよりも，HLA-DQとの強い関連がある Ono Y et al. Parkinsonism Relat Disord. 2024 Jul;124:106992. Ono Y et al. Parkinsonism Relat Disord. 2025 Jan 15:107289 Yogeshwar SM, et al. Brain. 2024 Jul 5;147(7):2579-2592.

① 典型的な PSP/CBS においてIgLON5抗体は 存在しないか，極めて稀である • 対象；JALPACレジストリに登録された360名のうち， 以下の病型の診断基準を満たした223人． RS 52，PAGF 6，C 2，CBS 117，RS+CBS 37，PAGF+CBS 4， RS+PAGF 1，RS+P 1，P+CBS 1，RS+PAGF+CBS 1，RS+C+CBS 1 • 223全例が抗体陰性． • 典型的なPSP/CBSでは抗体測定の必要はない． 逆に非典型的な経過・症候を認める場合には検討する． Ono Y et al. Parkinsonism Relat Disord. 2025 Jan 15:107289

② 当科で診断した本邦４症例中３例が Parkinsonism Relat Disord. 経過中 MSA を疑われている 2024 Jul;124:106992. 初発症状 運動失 調 パーキ ンソニ ズム 自律神 経障害 睡眠 障害 その他 臨床診断 失左半身の失 行，歩行障害 － ＋ － SAS ジストニア， 皮質性感覚障害 CBS 54F 動悸 嚥下障害 ＋ － ＋ OH 過眠 RBD PS 頸部筋力低下 PAF→MSA-C 岡山大学 71M 複視 ＋ － ＋ OH SAS VCAP 線維束性収縮， 有痛性筋痙攣． 舌ミオリズミア MSA-C or ALS 山形大学 ＋ OH 不眠 RBD PS VCAP 線維束性収縮， PD → MSA-P 水平方向性眼球運動障 害，呼吸不全 78F 72F 歩行障害 － ＋ 岐阜大学 Mov Disord Clin Pract. 2020 ;7:557-559. 全例；慢性進行の経過，PS：パラソムニア，VCAP：声帯開大不全 Intern Med. 2024;63:2187-2191. 聖マリアンナ医科 大学 臨床神経 2025;65:218-23.

③ HLA-DRよりも，HLA-DQとの強い関連がある Yogeshwar SM, et al. Brain. 2024;147(7):2579-2592. • スタンフォード大学を中心とする多施設共同研究で，従来報告されていたHLA-DRよりも， HLA-DQとの強い関連を明らかにした． • 特に，HLA-DQA101:05∼DQB105:01，DQA101:01∼DQB105:01，DQA101:04∼DQB105:03 の3つのヘテロダイマーのいずれかを保有する患者は全体の85%を占め，これらのHLADQ分子は類似したアミノ酸配列および抗原提示部位を持っていた．

HLA-DQを介したT細胞応答が本疾患の自己免疫の 引き金となっている Yogeshwar SM, et al. Brain. 2024 Jul 5;147(7):2579-2592. • IgLON5蛋白の翻訳後修飾（脱アミ ド化）を受けた状態でのみ，HLADQ受容体への結合親和性が高く 樹状細胞 抗原提示 なることを示した． • IgLON5の脱アミド化ペプチドは， 2人の患者でT細胞を活性化した．

IgLON5 抗体関連 疾患 当科にお ける検討 神経免疫 と神経変 性の接点

本疾患における神経免疫と神経変性の接点 ① 自己免疫性脳炎でありながら，神経変性疾患の病因タンパク タウの沈着（タウ・リン酸化）を認めること． ② TDP-43の機能喪失により IgLON5由来のペプチドが生じること． Chizari S, et al. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jul 14:2025.06.22.660773. 高橋航来ら．本学会一般演題O8-5

「抗体による自己免疫性病態」から「タウオパチーによる変性」 へ移行する Gelpi E, et al. Acta Neuropathol Commun 12: 205, 2024. HE染色，タウ（弱拡大） タウ HE染色，タウ（強拡大） ニューロン形態 リン酸化/非リン酸化 ニューロフィラメント（g/h） ミクログリア IgG4 NFT

脳脊髄液でも経時的に細胞数が減少し，逆に抗体価が増加する Grüter T et al. Brain 2023;146:600-11 Grüter T et al. JAMA Neurol. August 4, 2025. 細胞数 抗体価 病初期（神経炎症のフェーズ）での免疫療法（１年以内のIVIG）は有効．

病態「抗体出現 → IgLON5機能障害 → 神経機能障害・変性 → タウのリン酸化と蓄積 → 二次的神経変性」 Yogeshwar SM, et al. Brain. 2025. https://doi.org/10.1093/brain/awaf256 • IgLON5の発現部位，自己抗体の沈着 部位，タウ病理の分布が高い一致性を もって重なっている， • 疾患の進行とともに「延髄→橋→中脳」 の順で萎縮が進行する．

• https://doi.org/10.1093/brain/awaf256

なぜタウリン酸化が生じるのかは不明だが，タウリン酸化の 上流のさまざまな誘因が明らかになっている アミロイドβ（20年かけて生じる．Li欠乏→GSK3β？） Nature. 2025. 新生児脳（神経変性が生じない機序あり） Brain Commun. 2025;7:fcaf221. 感染症（HSV1，VZV，SARS-CoV-2） 神経変性←タウリン酸化 final common pathway? Cell Rep. 2024 Dec 26:115109.など 頭部外傷（HSV1再活性化，棘状アストロサイト） Sci Signal. 2025;18:eado6430; Brain. 2025;148:2671–83. IgLON5抗体による神経免疫も タウリン酸化の引き金の一つ？ てんかん様活動 Nat Rev Neurol. 2024 Mar;20(3):162-182. IgLON5抗体

TDP-43の機能喪失によるIgLON5由来の 未知のペプチドが産生される Chizari S, et al. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jul 14:2025.06.22.660773. • ALSの病因タンパク TDP-43 は，mRNA から不要な「隠れエクソン（cryptic exon）」の 組み込みを抑制している．

TDP-43の機能喪失によるIgLON5由来の 未知のペプチドが産生される Chizari S, et al. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jul 14:2025.06.22.660773. • ALSの病因タンパク TDP-43 は，mRNA から不要な「隠れエクソン（cryptic exon）」の 組み込みを抑制している． • その機能喪失により異常なスプライシングが生じ， 本来除外されるはずのcryptic exonがmRNAに組み 込まれ，未知のペプチド（cryptic peptides）が新たに 産生される． • その１つが IgLON5由来の新規ペプチド断片であった．

IgLON5は液性免疫と細胞性免疫の両側面から 攻撃を受ける神経分子である Chizari S, et al. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jul 14:2025.06.22.660773. • ALSおよび封入体筋炎患者の末梢血単核球を解析した結果，IgLON5の cryptic peptides 特異的CD8+T細胞が存在し，健常者に比べて有意に増加していた． • IgLON5は，ALS/IBMではT細胞により免疫攻撃を受ける可能性があり，神経変性と 神経免疫をつなぐ分子のひとつかもしれない．

結語 1. IgLON5抗体関連疾患は緩徐進行性で，神経変性疾患類似の臨床像を 呈する． 2. IgLON5に対する液性免疫が，最終的に，タウリン酸化の引き金を引いて 神経変性疾患的特徴を獲得する． 3. ALS/IBMでは，発症後，TDP43の機能喪失によりIgLON5に対する細胞性 免疫が生じ，病態を修飾する可能性があり，注目されている．

共同研究者 岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野 木村 暁夫 先生，大野 陽哉 先生