MSA 10年の進歩

多系統萎縮症の臨床 ー10年間の進歩を含めてー 下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野 本講演に関するCOIはございません．

本学会のあゆみ 2004年 日本難病医療ネットワーク研究会発足 （吉良潤一先生） 2013年 研究会の発展的解消 日本難病医療ネットワーク学会設立 第１回学術集会＠大阪（望月秀樹先生） 2023年 第11回学術集会学会：社団法人化

第1回難病医療ネットワーク学会学術集会（2013年11月8日～9日）

第1回難病医療ネットワーク学会学術集会（2013年11月8日～9日） 教育講演 ★最後に今後の課題で締めている → 10年間の宿題報告

多系統萎縮症の概念・病型 MSA-C 孤発性脊髄小脳変性症の うちもっとも多い 患者数 （平成24年度医療受給者証 保持者数） 11,733人 小脳症状 自律神経 症状 パーキン ソン症状 × MSA-P Shy-Drager 症候群

共通して認められる病理所見 aシヌクレイン陽性 グリア細胞封入体 ➔ aシヌクレインを標的とした治療介入

αシヌクレインを標的とする治療 機序 治療薬 ステージ デザイン 結果 ワクチン PD01A/PD03A Phase 1 RCT Safe & well-tolerated αシヌクレイン抗体 Lu AF82422 Phase 2 RCT 進行中 アンチセンス BIIB 101 Phase 1 RCT 進行中 分解促進 リファンピシン Phase 3 RCT 早期中止（無益性） 分解促進 リチウム Phase 2 RCT 早期中止（副作用）

AMULET study A Study of Lu AF82422 in Participants With Multiple System Atrophy • 第２相臨床試験 • ランダム化，二重盲検，並行群間，プラセボ対照，多施設 共同試験 • 国際治験：米国・日本から60名（実薬40名，偽薬20名） • 40歳以上75歳以下，発症から5年未満 • 治療期間：48～72週間 • 国立病院機構西多賀病院，藤田医科大学，岐阜大学

多系統萎縮症（MSA）の臨床 睡眠障害 突然死 倫理的 問題 大会長講演

MSAの睡眠・覚醒障害の特徴 睡眠構造 • 短縮 • 断片化 レストレス レッグス 症候群 REM睡眠 行動 異常症 日中の 過眠 睡眠関連 呼吸障害

①レム睡眠行動障害（RBD） • 睡眠時随伴症（パラソムニア）の一つ • 夢内容の行動化 （dream enacting behavior；DEB）

①レム睡眠行動障害（RBD）

RBDはMSAでは運動症状出現前に出現する 7/11（64%）で運動前症状として出現，比較的早期に消失 逆に PDでは5/27（19%）で，運動症状出現後が多い Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71

RBDが先行する症例は生命予後不良 N=65 N=42 RBD先行症例は • 生命予後不良（6年対8年） RBDが後 RBD先行 • 自律神経障害発症が多い • パーキンソニズムが少ない Glanini et al. Neurology 2020;94:e1828-e1834

RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い パーキンソン病（PD） レビー小体型認知症（DLB） 多系統萎縮症（MSA）

RBDの分類 1. 特発性RBD（iRBD） 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い • 他の疾患にも合併する！ マシャド・ジョセフ病/脊髄小脳変性症３型 進行性核上性麻痺（PSP） 自己免疫性脳炎（IgLON5抗体関連疾患）

➁睡眠関連呼吸障害 一般的な睡眠時無呼吸症候群 舌根・軟口蓋 無呼吸 いびき

MSAに特徴的な声帯の狭窄・奇異性運動 CPAP導入 吸気時 健常者 呼気時

MSAに特徴的な声帯の狭窄・奇異性運動 CPAP導入 吸気時 健常者 MSA 呼気時 高調の いびき 睡眠中の 窒息死？

声帯の狭窄・奇異性運動 CPAP導入

プロポフォール鎮静下喉頭内視鏡

声帯以外でも閉塞することを確認した 舌根 声帯 喉頭部 軟口蓋 ★ 披裂部 ★ 喉頭蓋 咽頭部 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

喉頭披裂筋での閉塞 CPAP導入 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

Floppy epiglottis（喉頭軟化症） Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

Floppy epiglottis（喉頭軟化症） 喉頭蓋の支持 （靭帯）の脆弱化？

喉頭蓋の菲薄化は生じている FE（－） （1年後）FE（＋）

睡眠時無呼吸は一様に悪化するのか？ AHI （/hr） CPAP導入までの無呼吸低呼吸指数（AHI）の変化 140 〇 CSA ● OSA 120 100 80 60 40 20 罹病期間（年） 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ohshima et al. Sleep Med 2017；34,13-17

必ずしも経時的に悪化するわけではない 約３割が改善傾向

小括１．睡眠障害 1. MSAは多彩な睡眠障害を呈する 2. MSAの緩和ケアのひとつとして，睡眠関連呼吸 障害への対策が挙げられる．

睡眠障害 突然死 倫理的 問題

突然死 突然死の 原因 治療介入 の実際

突然死の原因 中枢性呼吸障害 上気道閉塞にともなう窒息 CPAPによる上気道閉塞 心臓自律神経障害 Shimohata T, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2016;30:1-6.

❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 （深夜） 速くて浅い呼吸 1/sec Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 （深夜） 速くて浅い呼吸 1/sec （明け方）Cheyne-Stokes 呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

突然死症例の病理 循環/呼吸に関連する延髄セロトニン系ニューロン nucleus raphe obscurus 不確縫線核 ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe pallidus 淡蒼球縫線核 死因が突然死か否か で比較 arcuate nucleus 弓状核 Tada M et al. Brain 132:1810-1819, 2009

突然死症例の病理 対 照 突然死 非突然死 突然死例での延髄セロトニン系ニューロンの減少が目立つ

突然死症例の病理 ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe obscurus 不確縫線核 これらの神経細胞の減少が突然死に関与する可能性

❷ 睡眠中の窒息 痰づまり 食物誤嚥 感染による痰↑ CPAPによる押し込み 食道・胃内容物逆流

MSAに対する嚥下造影検査（食道相） 軽症 重症 Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015

MSA-C の食道期 蠕動低下 当科 國枝顕二郎先生

食道内の食物貯留がなぜ問題か？

夜間の急激な低酸素血症を来した突然死症例 CPAPによる呑気で逆流する Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015

どのような対策が必要か？ • 食べてすぐ横にならない • フルフェイス（口鼻），トータルフェイスマスクは避ける • 重症例はCPAPを中止する

❸ CPAP 治療による上気道閉塞 CPAP導入直後，突然死した症例

❸ CPAP 治療による上気道閉塞 MSA 12例に対する CPAP導入の転帰 4例 7例 3例 Ghrrayeb I et al. Sleep Med 2005

❸ CPAP 治療による上気道閉塞 CPAP導入直後，突然死した症例 → 陽圧が悪影響した可能性？ 喉頭内視鏡により直接確認

CPAPは声帯開大不全を改善する CPAP前 CPAP 4cmH2O CPAP 6cmH2O 酸素飽和度↑ Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011

CPAPはFloppy epiglottisを増悪する！ 安静時 鎮静下 CPAP 4 cmH2O 酸素飽和度↓ Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011

CPAPはFloppy epiglottisを増悪する！

Floppy epiglottis へのCPAPは要注意 陽 圧 一部症例では CPAPは禁忌 対策 1. CPAP前評価 2. 導入後の酸素 飽和度モニター

FEは舌骨の前方移動で解除できる Twitter @ScienceGuys_ 下顎を前方に 移動する

上下顎分離型口腔内装置による治療 一体型 分離型 下顎の前方移動により 舌骨の位置を移動し， FEが解除される． Mikami T et al. Sleep Breath. 2023;27(1):213-219

突然死のリスクを予測できるか？ MSA患者では無呼吸による低酸素血症に対する脈拍増加が鈍く， とくに突然死した患者では顕著に低下しているかもしれない McCarter SJ et al. Ann Neurol 2023;93:205-212

突然死例（3/28例）は全例PEI/ODI低値であった PEI/ODI 比 PEI: Pulse event index 平均脈拍から 6 bpm増加/hour ODI: Oxyhemoglobin desaturation index 平均酸素飽和度から 4% 低下/hour • PEI/ODI比＜1は，上気道閉塞による低酸素イベントに対する 脈拍反応の鈍化を意味する • 突然死の3人：0.10，0.91，0.41 最後の検査から0.7年後，1.3年後，4.2年後に突然死 Ohshima Y. et al. Parkinsonism Relat Disord. 2023 Oct;115:105817

MSAでPEI/ODIは経時的に低下する PEI/ODI比が１未満となり低下するほど 低酸素イベントに対する脈拍反応の鈍化を 反映する Ohshima Y. et al. Parkinsonism Relat Disord. 2023 Oct;115:105817

小括２．突然死の原因 1. 睡眠中の突然死の原因は複数ある 1. 窒息 2. 中枢性の呼吸停止 3. CPAPによる上気道閉塞の増悪 4. 致死性不整脈（まれ） 2. 突然死の予測に低酸素に対する脈拍の 低反応性が有効かもしれない

突然死 突然死の 原因 治療介入 の実際

CPAP・気管切開術は有効か？ Giannini et al. Eur J Neurol. 2022 イタリア 後ろ向きコホート研究 気管切開術は対照と比較し， 対照 24 CPAP 29 気切 22 生存期間を延長する． CPAPは効果なし．

et al. Parkinsonism Relate Disord 2022 気管切開術は有効か？ Nishida （兵庫中央病院西田勝也先生，二村直伸先生） 対照 28 気切 28 気管切開術，とくに気管切開人工呼吸療法（TIV）は 生存期間を延長する可能性がある

CPAP装着の意義は？ • 生存期間延長効果は証明されていないが， 低酸素血症やいびき・喉頭喘鳴を改善する ため行っている． • 上気道の開存目的 → CPAP • 呼吸不全の合併 → BPAP

機器選択の注意点 • CPAP機には無呼吸アラームの装備なし • BPAP機では無呼吸アラームの設定が可能 ドリームステーション（CPAP） （アラームなし） TrilogyのCPAPモード （音量２段階；小・大） 無呼吸アラームの設定は頻回に鳴りすぎることがあり工夫が必要．

CPAP療法のコツ • 低圧から開始し，いびきを減らすことを目指す． • 圧の上昇で，SpO2モニターで増悪を認めたら floppy epiglottisが存在する可能性を疑う． • 経過中，睡眠中の息苦しさを認めたら，通常の SAS治療のように圧を上げず，中止を考える．

③CPAPはどれだけ継続できるか？ 継続率 CPAP導入29名 中央値13.0ケ月 （1～53ケ月） 月 13.0ヶ月 Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9，2014

CPAP中止の原因はさまざまである • 誤嚥の反復・排痰困難 （8名） • 本人の拒否 （4名） • 日中の呼吸不全 （4名） • CPAP装着による呼吸増悪 （2名） • 頻尿による装着困難 （1名） Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9，2014

④CPAP中止後の方針は？ • 気管切開術を行うか？ –中枢性呼吸障害による突然死 • 人工呼吸器装着を行うか？

気管切開後，出現したCheyne-stokes呼吸 発症15年経過した MSA-C 症例（人工呼吸器装着前） Cheyne-Stokes 様周期性呼吸 Shimohata et al. Neurology 70:980–981, 2008 下畑享良．Clin Neurosci 37;1120-23, 2019

CPAP中止後の方針 • 気管切開術を行うか？ –中枢性呼吸障害による突然死 • 人工呼吸器装着を行うか？ –長期生存が可能となる可能性

人工呼吸器装着による長期生存のもたらすもの

人工呼吸器装着による長期生存のもたらすもの 全経過20年，高度の認知症状態 下畑享良．神経治療 35;464-467, 2018

治療選択のジレンマ 突然死防止 ⇔ 人工呼吸器 による長期療養 認知症

小括３．NPPV治療の実際 1. CPAPの継続期間は短く，その後の治療を 決定する必要がある． 2. 気管切開を行わない，気管切開のみ行う， TPPVを行うの３つの選択肢がある． 3. TPPVによる長期生存は重度の認知症を もたらす可能性がある．

睡眠障害 突然死 倫理的 問題

MSAをめぐる臨床倫理的問題 1. いつどのように突然死のリスクを告知するか？ 2. 告知後，死の恐怖にいかに寄り添うか？ 3. 治療の自己決定（autonomy）をいかに支える か？

突然死の告知に関する私見 • 知る権利の尊重➔基本的に伝えるが熟考する • どういう性格か？（病前，発症後） • 認知症，精神疾患の合併は？ • どれだけ Bad news を知りたがっているか？ • 告知のタイミング 主治医との信頼関係はできたか？ 突然死のリスクは差し迫っているか？

ALSと比較して意思表示能力は低い 浅川孝司ら．神経内科84; 600-605, 2016 NPPV 導入時 100% 80% 60% 0% 43% NPPV MSA N=7 胃瘻 100 % 100 % 100 % 100 % 80% 80% 80% 60% 60% 60% 40% 40% 40% 20% 20% 20% 20% 0% 0% 0% 0% 100 % N=44 □不自由なく可能 60% 60% 61% 14% ALS ALS 80% 80% 75% 40% 20% 気管切開 MSA 気管切開術 N=7 74% 40% 40% ALS ALS N=18 不自由だが可能 42% 20% 0% 胃瘻 MSA N=12 ほぼ不可能 ALS ALS N=39

意思表示能力低下は何を意味するか？ • 認知機能低下と運動症状の２つが原因となる • ALSでは呼吸苦が有名なため緩和ケアの対象になるが， MSAでは患者の苦痛を理解できていないのではないか？ • 意思表示能力が低いため，患者・家族より倫理的問題の 発信がなされないのではないか？

事実，MSAで倫理的問題に関する論文は少ない MSA 11406 患者数 （H30特定疾患受給者数） 論文数（PubMed） 1 論文数（医中誌） 12 ALS 9805 < < 101 101 検索式 ("Ethics"[Mesh]) AND "Multiple System Atrophy"[Mesh] ("Ethics"[Mesh]) AND “Amyotrophic Lateral Sclerosis"[Mesh] 倫理 AND 多系統萎縮症，倫理 AND 筋萎縮性側索硬化症 （会議録を除く） 2020.8.16調べ

ALSで議論されている問題はMSAでも重要 意思決定 15 尊厳死・安楽死 12 ALSで議論されている問題は 人工呼吸器装着 12 いずれもMSAで生じうる． 人工呼吸器取り外し 4 ➔ 患者からの発信が困難 告知 4 であれば，医療者が問題 事前指示 3 を議論すべきではないか？ PEG 3

加えて重大な倫理的問題が生じた スイスでの医師自殺幇助（PAS）を受けたMSA女性 → スイスへのデス・ツーリズムの増加

小括４．倫理 1. 突然死が生じうるMSAにおける病名告知・真実告知は 難しい． 2. MSAでは臨床倫理的議論が十分に行われていない． 3. 難病患者の安楽死/PASの希望に対し，どのように対応 すべきか検討する必要がある．

主な共同研究者 岐阜大学脳神経内科 木村暁夫，山田 恵，吉倉延亮，國枝顕二郎 東京医科大学睡眠学講座 中山秀章 新潟大学医歯学総合病院耳鼻咽喉科 篠田秀夫，富田雅彦，相澤直孝，奥村 仁 同呼吸器内科 大嶋康義 同循環器内科 古嶋博司 国際医療福祉大学市川病院 浅川孝司 新潟大学脳研究所 西澤正豊 同摂食嚥下リハビリ 谷口裕重，井上 誠