PSPにおけるタウ修飾療法

パーキンソン病の鑑別診断として の 進行性核上性麻痺 ータウに対する抗体療法の現状ー 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野 下畑 享良

イントロダクション

タウオパチーの種類と タウを標的とした治療 Primary Secondary MAPT遺伝子変異 Aβ（AD） IgLON5 Ab PSP，CBD，Pick病 発現誘導 ミスフォール Tau gain of function ディング 伝播 クリアランス/ オートファジー ストレイン ニューロン（±グリア）障害 核酸医薬（ASOなど） 小分子薬 免疫療法 抗酸化 抗炎症 ミトコンドリア

２つの免疫療法 利点 欠点 能動免疫療法 （ワクチン） 受動免疫療法 （抗体療法） • 安価 • 特定エピトープを標的とした 疾患ステージに特化した 治療の可能性 • 可逆的な免疫反応 • 不可逆的な免疫反応 （副反応）の可能性 • 高価 • 定期的投与を要する • 抗イディオタイプ反応や それに伴う副作用（＊） ＊効果減弱，アレルギー反応，免疫複合体形成

受動免疫療法 タウ抗体のエピトープ ①タウ（5つのドメイン） ②ミスフォールドしたタウ ③リン酸化タウ ④オリゴマー化したタウ Prion-like domain Microtubule-binding domain N-terminal Mid-domain C-terminal

タウ抗体療法はおそらく容易ではない タウ アミロイドβ 細胞内局在 細胞内 細胞外 構造 複雑 6つのアイソフォーム リン酸化 単純 アミノ酸数 352～441 40, 42 分子量 45～65 kDa 4.5 kDa タウは細胞内に存在し，複雑で，サイズが大きいため， Aβよりも難しい標的である．

タウ抗体は細胞内・細胞外の両方の コンパートメントで作用することが求められる ミクログリア Congdon EE, et al. Nar Rev Neurol. 2023;19:715-736 細胞外クリアランス エンドサイトーシス タウ凝集体封じ込め ミクログリアの貪食 →タウの拡散・伝播 の抑制 細胞内クリアランス プロテアソーム系， エンドソーム・リソ ソーム系，オート ファゴソームによる 分解・隔離 ★ 抗体はエンドサイトーシスにより神経細胞に内在化することができる

臨床試験 の現状 失敗の 原因 もうひとつ の仮説 Primary tauopahyで，ADのようにアミロイドβの影響を受けない 進行性核上性麻痺（PSP）について議論したい．

PSPにおけるタウに対する免疫療法 名称 製薬企業 ステージ 抗体 ABBV-8E12 (Tilavonemab) AbbVie/C2N Phase 2 抗体 BIIB092 (Gosuranemab) Biogen Phase 2 抗体 UCB0107 (Bepranemab) UCB Biopharma Phase 2 ワクチン AADvac-1 Axon Neuroscience Phase 1 ワクチン ACI-35 AC Immune/Janssen Phase 1

ABBV-8E12（Tilavonemab） 多施設第1相/第２相試験 安全性に問題はなし． 脳脊髄液/血漿比は0.2～0.4%（移行性は低い）． 第2相 月1回静注 330症例． 主要評価項目 開始52週後の PSPRSと安全性． 2019年7月 打ち切り中止 West T et al. J Prev Alzheimers Dis. 4:236-241, 2017

主要評価項目 52週後のPSPRS変化において有意差なし 最も多かった有害事象は 転倒であった． 重篤な有害事象が発生し た割合は，各群間でほぼ 同等であった． Höglinger GU, et al. Lancet Neurol. 2021;20:182-192.

Tilavonemabはリン酸化タウの減少や 分布変化をもたらさなかった． 67歳 87歳 未治療の10名と比較して， 治験に参加した2名の 病理所見においてTufted astrocyte （上段）および microgliosis, astrogliosis （下段）に明らかな差は 認めなかった． Koga S, et al. Lancet Neurol. 2021;20:786-787.

開始時からのスコアの変化 BIIB092（Gosuranemab）第２相試験 PSPRSの差（52週）-0.2（P=0.85） BIIB092 偽薬 Dam T et al. Nat Med 27;1451–7, 2021

臨床試験 の現状 失敗の 原因 もうひとつ の仮説

結果をどう考えるか？（治療薬と対象） ① 対象がPSP-RSであり，より早期の症例で検討すべきだった． ② タウの凝集や，疾患ごとに異なるコンフォーメーション（ストレ イン）が影響した可能性がある． ③ ２つの抗体はともにN末端に対する抗体であり，凝集に関わる domainを認識する抗体が望ましかった． ④ 十分な量の抗体が脳内に入っていなかった可能性がある． Boxer AL et al. MDS SIC Blog, Jan 2020 Höglinger GU, et al. Lancet Neurol. 2021;20:182-192.

効果にはストレイン（立体構造）の違いが関与？ → One polymorph, One disease 仮説 Nature. 2020 Apr;580(7802):283-287. 抗体の結合親和性に影響する可能性

PSP/GGT/AGDの タウフィラメント構造の決定 Nature. 2021 ;598(7880):359-363. • PSPのタウフィラメントは，新しい ３層構造をしていた． • GGTはPSPに類似していた． • AGD，Aging-related tau astrogliopathy，MAPT変異は CBDの４層構造に類似していた．

タウオパチーはフィラメントの構造に 2021 ;598(7880):359-363. 基づいて階層的に分類できる Nature. Nature. 2021 ;598(7880):264-265. AGD; argyrophilic grain disease, FBD; familial British dementia FDD; familial Danish dementia, PART; primary age-related tauopathy PCA; posterior cortical atrophy タウフィラメント構造は抗体の効果に影響を及ぼすか？

2つの抗体は（抗原性が高いと 推測された）N末端を認識する Sandusky-Beltran LA, et al. Neuropharmacology. 2020;175:108104. 凝集蓄積後に時間の経過とともに， PHFのcoreから飛び出たN末（fuzzy coat）が切断消失する

N，C末端抗体はいずれも失敗． Mid-domainに期待集まる． 伊東大輔．神経治療39:379-383, 2022 • タウ伝播には，microtubule binding domainを含むフラグメントが重要との preclinicalデータが集積している． • mid–domainに対する抗体が期待され，開発が進められている．

期待された UCB0107（Bepranemab）試験は 中止になった

タウ標的治療の開発状況 Nat Rev Neurol. 2023; 19(12):715-736. 脱リン酸化 免疫療法 凝集阻害 微小管安定化 アンチセンスオリゴ 脱グリコシル化

N末端２つが失敗 Misfolded tau 1つ失敗 ⇓ MTB domain N末端 MTB domain N末端 P-tau 396/404 P-tau 422 P-tau 231 N末端 Mid-domain Misfolded tau Mid-domain１つ MTB domain ３つ ワクチン （べプラネマブを含む） リン酸化タウ４つ ワクチン２つ ワクチン P-tau 217 MTB domain サブクラス不明 P-tau 413

抗体療法の成功のために何が必要か？ アミロイドβ抗体療法から学ぶ Brain. 2023 Feb 17:awad049. AD 健常者 脳内アミロイドを大幅，かつ速やかに減少させ，さらに臨床効果が 検出されるのに十分な期間を継続させることが重要．

タウ発現を最も速やかに抑制するアプローチ アンチセンスオリゴヌクレオチド MAPTRx髄注 脳脊髄液総タウ：用量依存的に低下させ， 60mg（4回投与）および 115mg（2回投与）群において，最終投与後24週でベースラインから の平均減少率が50％を超えた． Nat Med. 2023 Apr 24. doi: 10.1038/s41591-023-02326-3.

臨床試験 の現状 失敗の 原因 もうひとつ の仮説

抗体療法はやめるべきという意見 ① アミロイドになるタンパク質の多くは，進化的に保存され， 神経系で高発現していることから重要な機能を持つ．その 凝集はタウの機能喪失を意味する（Loss of function）． ② 凝集性のない，あるいは低い可溶性ペプチドアナログを用い たタンパク質補充（レスキュー・メディスン）に舵を切るべき． ③ 今こそ，神経変性疾患のproteinopathy 仮説を否定すべき． Espay AJ, et al. Mov Disord Clin Pract. 07 August 2021

Proteinopathy 仮説 vs. Proteinopenia 仮説 monomer↓ 取り組みがほとんど なされていない！ Insoluble↑ もうこれ以上は 不要では？ Espay AJ, et al. JAMA Neurol. 2022 Nov 28を改変

AD における Proteinopenia 仮説 lecanemabの効果は Aβmonomer 増加のため？ 脳脊髄液 Aβ 42↑ PETではAβは減少するが， 脳脊髄液Aβ 42は増加する Aducanumab, Lecanemab, Gantenerumab, Crenezumabの いずれも増加している． N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. (Figure S5) J Alzheimers Dis. 2024 May 2. doi: 10.3233/JAD-240171.

Interactome（相互作用の網羅的解析）が 示すタウの機能；単に微小管結合蛋白ではない！ ① タウと相互作用する分子は微小管（tublin）を除き，246 種類もの 分子（！）が同定された（核タンパク～シナプトソーム形成）． ② タウ遺伝子変異により結合が 低下する分子はほとんどがミト コンドリア内膜に存在する． さらに変異は酸化的リン酸化と エネルギー生成を悪化させた． Tracy TE, et al. Cell. 185;1-17, 2022

タウオパチーでは核膜孔複合体（Nuclear Pore Complex） に変化が生じている Brain Commun. 2022;5(1):fcac334. 核膜孔複合体成分であるnucleoporin 98の局在が ADに加え，FTLD，CBD，PSPでも誤局在している （細胞質にも認める）．タウリン酸化と正の相関． 矢印 核 矢頭 細胞質

演者の見解 2つの病態が同時に起きているのではないか？ 脳虚血研究でしばしば標的分子の ２面性・２相性を経験した （例：VEGF/MMPs/ROS/HMGB1/TNF）． 同様にタウにも２面性があるのでは？ 凝集性の乏しい可溶性タウを補いつつ， 凝集タウを除去することが必要では？ Espay AJ, et al. JAMA Neurol. 2022 Nov 28を改変

結語 1. タウ抗体を用いた治療の成否に関わる要因として， 対象患者の病期，タウのストレイン，抗体が認識する エピトープが考えられる． 2. N/C末端抗体の臨床試験は失敗したが，新たな抗体 の有効性の検討が進行中である． 3. タウオパチーの病態はgain of toxic functionのみか， 再検証が求められている．