行列分解を用いたメタアナリシスによる有害事象のパターン抽出

行列分解を用いたメタアナリシスによる 有害事象のパターン抽出 2025.3.7 松浦 健太郎

2 Introduction

有害事象とは • 病気による症状と治療の副作用による症状を合わせた事象を 有害事象 (Adverse Event, 以降AE)と呼ぶ • 実際には副作用と断言できることは少ないため、臨床試験では有 害事象を記録する 3

本研究の目的 • 臨床試験におけるAEの評価の目的は、主に次の2つがある： • 治療によって 目的① どのようなAEパターンが出現しやすくなるかを知る 目的② 各患者で、どのAEパターンが出現しやすいかを知る 本研究の目的は、目的①と目的②を同時に実現する統計モデルの構築 である 4

従来の評価例 • 集団レベルの評価： • AEの出現回数の集計・検定 • ポアソン回帰, ロジスティック回帰 患者レベルで評価できない • 患者レベルの評価： • 患者情報を予測因子とした回帰、機械学習の手法 アウトカム(AE)の数が多い場合をうまく扱えない AE間の共起関係を考慮していない 5

非負行列分解 • 共起関係を考慮した統計モデルとして非負行列分解がある • 行列分解してランクの小さな行列の積で行列を近似することで 解釈を容易にし、ノイズを減らし、予測を向上させる利点がある 6

非負行列分解の例 • 4人の患者について、治療によって生じた5種類のAEを数えて、 出現頻度行列で表現する パターンの数を2と仮定して行列分解 患者 1 患者 2 患者 3 患者 4 1 1 0 0 2 1 0 0 0 1 1 1 1 0 2 1 0 0 ≈ 1 0 2.4 0.7 2.4 0 0 2.7 0 1.4 患者ごとに、どのAEパターンを どれほど持っているか (安全性プロファイル) 便秘・口内炎パターン 0.4 0.6 0.2 0 0 0 0 0.4 0.8 0.2 吐き気・嘔吐パターン すべての患者で共通の AEパターン 7

提案法 8 • 次の①～③を仮定して行列分解を拡張 ① 出現頻度行列は、試験に由来する行列と治療に由来する行列に分離できる ② AE名が同じでGradeの差が1のとき、度数が似ている ③ 治療の作用機序が同じならAEパターンが似ている ・・・ 𝐾パターン ~ ① + 試験(疾病など)由来 ・・・ = 治療由来 + ③ 似ている ② 似ている 似ている 別の治療

9 Method

データ例① 臨床試験と患者数 10 • 統計モデルが複雑なため、データ例の説明からはじめる • Project Data Sphereの118, 120, 127の3試験を使った • 乳癌患者に対する抗がん剤(化学療法)の臨床試験で、 人数が上位3つのPhase III試験を選択 • 治療や患者の詳細は少し異なるが、今回はその違いの影響は小さいと考えた • 患者数の合計は約3300人

データ例② AEの種類と出現数 • AE名と重症度の組み合わせをAE typeと定義した • 例 “NAUSEA_1” • AE typeの数：約850種類 • AE typeの出現回数：約10万回 (～1人あたり約30回) 11

各群の要約とperiodの定義 患者数 Baseline dataの有無 1625 有 120 𝑠 = 2 FAC 731 A→CMF 480 127 𝑠 = 3 AC→CMF 481 - 試験番号 群 118 𝑠 = 1 AC→T 12 前半の治療 𝑝 = 1 AC (4) 𝑝=2 FAC (6) 𝑝 = 4 後半の治療 T (4) 𝑝=3 - 有 𝑝 = 5 A (4) 𝑝=6 CMF (3) 𝑝 = 7 有 𝑝 = 8 AC (4) 𝑝=9 CMF (3) 𝑝 = 10 登録から治療開始までに生じたAEのデータ • • • • • A： doxorubicin C： cyclophosphamide F： 5-fluorouracil M： methotrexate T： docetaxel 括弧内の数値はサイクル数 (治療にもよるが1サイクルが3週間ぐらい) 核酸合成阻害 有糸分裂阻害

periodごとにAEの出現行列を作成する 𝑠 患者数 Baseline dataの有無 1 1625 有 𝑁𝑝 人の患者 𝑝=1 前半の治療 AC (4) 𝒀1 例: 𝑁1 = 1625 𝐽 = 848個のAE type 𝒀2 𝑝=2 後半の治療 T (4) 𝑝=3 𝒀3 13

𝑌𝑖𝑗 はPoisson分布に従うとする 𝑠 患者数 Baseline dataの有無 1 1625 有 𝑝=1 前半の治療 AC (4) 𝒀1 𝒀2 𝑝=2 後半の治療 𝑝=3 T (4) 𝒀3 ~ ~ ~ 𝝀1 𝝀2 𝝀3 𝑌𝑖𝑗 ~ Poisson 𝐶𝑖 𝜆𝑖𝑗 𝑖 = 1, … , 𝑁 𝑗 = 1, … , 𝐽 𝐶𝑖 は患者𝑖の投与期間を表す定数 14

𝝀は試験と治療の項に分離できると仮定する 𝑠 患者数 Baseline dataの有無 1 1625 有 𝑝=1 前半の治療 AC (4) 𝒀1 𝒀3 + 𝜷 AC ~ ~ 試験(study)の効果 𝜶 𝑝=3 T (4) 𝒀2 ~ 𝜶 𝑝=2 後半の治療 𝜶 + 𝜷T 治療(treatment)の効果 15

𝜶と𝜷は低ランクの行列の積で表現できると仮定する 16 𝑠 患者数 Baseline dataの有無 1 1625 有 前半の治療 AC (4) 𝑝=1 𝒀1 𝒀3 ~ + 𝜷 AC 𝜶 𝝃 + 𝜷T = = = 𝜼 𝑝=3 T (4) ~ ~ 𝜶 𝜼 𝐿パターン 𝑝=2 𝒀2 𝜶 𝝃 後半の治療 𝜼 𝝓 AC + 𝜽 AC 𝐾パターン 𝝃 𝝓T +𝜽 T 𝐾パターン

メカニズムが同じ治療のAEパターンは似ていると仮定する 𝜼 𝑝=1 𝜼 𝑝=2 𝝃 𝝃 𝜼 𝝓 AC 𝑝=3 𝝃 + 𝜽 AC 𝝓T +𝜽 T 有糸分裂阻害 𝝓 FAC 𝑝=4 𝜼 𝑝=5 𝜼 𝑝=6 𝝃 𝝃 𝜼 𝑝=8 𝝃 𝜽 FAC 𝜼 𝝓A 𝑝=7 +𝜽 A 𝜼 𝑝=9 𝝃 核酸合成阻害 + 𝜽 CMF 𝝃 𝜼 𝝓 AC + 𝜽 AC 𝝓 CMF 𝑝 = 10 𝝃 𝝓 CMF +𝜽 CMF 17

メカニズムが同じ治療のAEパターンは似ていると仮定する 𝐽 𝐾 𝝓 AC = softmax (核酸合成阻害) 𝐌𝑘 + 𝐑 𝑘AC メカニズムに由来する効果 (固定効果) 治療薬に由来する効果 (変量効果) 核酸合成阻害: AC, FAC, A, CMF 有糸分裂阻害: T 核酸合成阻害: AC FAC A CMF 18

𝑴, 𝑹は重症度を反映する • AE名が同じで重症度が隣同士のAE typeは, AEパターンもある程度 似ていると仮定する 𝐽 𝐾 (核酸合成阻害) 𝐌𝑘 𝑀𝑘𝑗 ′ ~ 𝒩 𝑀𝑘𝑗 , 𝜎𝐺2 𝑗, 𝑗′ ∈ 𝒥 ただし, AE type 𝑗と𝑗′は AE名が同じで重症度が隣同士 • 𝑹も同様 19

その他の部分 • 病気に由来する出現強度行列𝜶 𝑠 に関しても 𝜶 𝑠 = 𝝃 𝑠 𝜼 𝑠 と行列分解する • 𝜼 𝑠 もsoftmax関数で定める： 𝛈𝑙 𝑠 = softmax 𝐒𝑙 𝑠 • 𝑘 = 1, … , 𝐾 について、重症度が最小のAE type (𝑗 ∈ 𝔍)は平均0の正規分布に従うとした: • (softmax関数は引数が𝑣𝑗 → 𝑣𝑗 + 𝑐と平行移動しても出力𝑢𝑗 は不変であるため) 𝑚 2 𝑀𝑘𝑗 ~ 𝒩 0, 𝜎𝑀 • 𝑹 𝑡 と𝑺 𝑠 についても𝑴 𝑚 と同じ仮定を置いた： 𝑡 𝑡 𝑘 = 1, … , 𝐾 𝑗, 𝑗 ′ ∈ 𝒥 𝑠 𝑠 𝑙 = 1, … , 𝐿 𝑗, 𝑗 ′ ∈ 𝒥 • 𝑅𝑘𝑗 ′ ~ 𝒩 𝑅𝑘𝑗 , 𝜎𝐺2 • 𝑆𝑙𝑗 ′ ~ 𝒩 𝑆𝑙𝑗 , 𝜎𝐺2 • 𝑅𝑘𝑗 ~ 𝒩 0, 𝜎𝑅2 • 𝑆𝑙𝑗 ~ 𝒩 0, 𝜎𝑆2 𝑡 𝑘 = 1, … , 𝐾 𝑗 ∈ 𝔍 𝑠 𝑙 = 1, … , 𝐿 𝑗 ∈ 𝔍 • 𝜽 𝑡 と𝝃 𝑠 は以下のように変数変換して非負にした: ෩𝑡 • 𝜽 𝑡 = exp 𝜽 • 𝝃 𝑠 = exp 𝝃෨ 𝑠 𝑗∈𝔍 20

推定方法 21 • 背景知識からパターン数と事前分布の形状を定めた： • 𝐾 = 15, 𝐿 = 2, 𝜎𝐺 = 1.5, 𝜎𝑀 = 5, 𝜎𝑅 = 0.5 パターン数 データが豊富なら推定も可能 • 全体の対数事後確率: • L-BFGS法によるMAP推定 (点推定)で推定した 21

予測方法 22 • 治療ACを受ける新規患者𝑖 ′ に対し、ある時点までにカウントしたAE typeの出 現回数(𝐘𝑖 ′ )から、将来出現するAE typeを予測したい AC 𝛉𝑖 ′ 𝐘𝑖 ′ ~ 𝜶 + 𝝓 AC 推定した𝝓 AC を十分に真値に近いと 考えて固定する 𝜶は十分に小さいと仮定する AC • すると、以下の対数事後確率を最大化することで𝛉𝑖 ′ 𝐽 𝐾 AC ෍ log Poisson 𝑌𝑖 ′ 𝑗 ቮ𝐶𝑖 ′ ෍ exp 𝜃෨𝑖 ′ 𝑘 𝑗=1 AC • 𝛉𝑖 ′ を推定できる： AC 𝜙𝑘𝑗 𝑘=1 と𝝓 AC から𝜆𝑖 ′𝑗 を算出し、値の高い順にAE typeを列挙すればよい

23 Result

結果の概要 24 • 提案手法をデータ例に適用し、動作特性を確認した 以下の3つを順に説明する ① 𝝓 𝑡 の例： • 治療ACのAEパターン𝝓 AC を取り上げ、背景知識と一致するか確認した ② 𝜽 𝑡 の例： • 2サイクル終了時と4サイクル終了時における患者の安全性プロファイルの例 ③ 予測の例

結果① 治療ACのAEパターン𝝓 AC 25 • 事後確率への貢献が大きい上位7パターンを示す(数値は出現の強さで合計100) • 各パターンで出現しやすいAE (1.0以上, Grade 3以上は0.1以上) パターン番号 AEタイプ 出現強度 1 吐き気_1 99.9 嘔吐_2 44.7 吐き気_2 42.4 嘔吐&吐き気 2 嘔吐_3 6.2 パターン 吐き気_3 6.0 嘔吐_4 0.4 3 無力症_1 99.9 便秘_1 53.7 口内炎_2 23.6 便秘&口内炎 体重増加_1 17.6 パターン 4 体重増加_2 1.8 感染_2 1.3 口内炎_3 0.6 5 嘔吐_1 99.8 パターン番号 AEタイプ 出現強度 味覚倒錯_1 22.5 下痢_1 19.4 不眠症_1 16.8 流涙_1 13.9 月経障害_1 13.2 6 皮膚乾燥_1 4.7 発熱_1 3.3 咽頭炎_1 1.9 痒み_1 1.0 口内炎_3 0.1 神経障害 パターン1 パターン番号 AEタイプ 出現強度 吐き気_2 46.1 爪の変性_1 24.6 血管拡張_2 13.9 拒食症_2 6.3 7 腹痛_2 2.7 爪の変性_2 1.7 体重減少_1 1.4 拒食症_3 0.3 体重減少_3 0.1 神経障害 25 パターン2

結果② 3名の患者の安全性プロファイル • 前半2サイクル終了時点のパターン成分 • 患者1のように複数のパターン成分を持つ患者もいれば、患者2のように少数 のパターン成分を持つ患者もいる 26

結果② 3名の患者の安全性プロファイル • 前半2サイクル終了時点と4サイクル終了時点のパターン成分 • 患者1と2では、2サイクル終了時と4サイクル終了時のパターン成分の値が近 く、AEの出現傾向が時間とともに大きく変わっていないことを示す • 患者3のように、出現傾向が変化する患者も存在する 27

結果③ 患者レベルの予測の例 • 前半2サイクル終了時に、後半2サイクルで 出現頻度が高いと予測された上位20個を示す AC • 具体的には𝜆1069,𝑗 の上位20個 • 数値は1サイクルあたりの頻度 ●：実際に出現したAE ●：前半には出現しなかったが 予測されて後半に出現したAE AEタイプ 28 予測出現頻度 吐き気_1 0.67 無力症_1 0.67 便秘_1 0.36 味覚倒錯_1 0.36 口内炎_1 0.33 下痢_1 0.31 不眠症_1 0.26 流涙_1 0.22 血管拡張_1 0.21 月経障害_1 0.21 拒食症_1 0.20 口内炎_2 0.16 消化不良_1 0.16 月経障害_3 0.14 痛み_1 0.14 体重増加_1 0.12 腹痛_1 便秘_2 皮膚乾燥_1 感染_3 0.10 0.09 0.07 0.07

要約 • 本発表で提案した統計モデルによって、AEパターンと患者レベルの安全性プ ロファイルの抽出ができることを示した • 抽出された治療特有のパターンは医学的な背景知識とある程度一致していた • 抽出されたそれらを治療方針のサポートや将来のAEの定量的な予測に利用で きる可能性を示した 29

References • Matsuura, K., Tsuchida, J., Ando, S., & Sozu, T. (2021). Matrix decomposition in meta-analysis for extraction of adverse event pattern and patient-level safety profile. Pharmaceutical Statistics, 20(4), 806–819. 30

31 Appendix

添字の詳細 32 • 以降の説明のため、𝑝と𝑠𝑝 の通し番号を振る • 期間(period)の通し番号 𝑝 = 1, … , 10 • 試験(study)の通し番号 𝑠𝑝 ∈ 1,2,3 ➔期間が決まれば試験が決まる (例： 𝑠6 = 3) Treatment AC FAC A CMF T index 𝑡 1 2 3 4 5 index 𝑚 1 1 1 1 2 • 以降の説明のため、上記のように通し番号を振る • 治療の通し番号 𝑡𝑝 ∈ 1, . . , 5 • 作用機序の通し番号 𝑚𝑡𝑝 ∈ 1,2 ➔期間が決まれば治療が決まり、作用機序が決まる 例： 𝑡6 = 3, 𝑚3 = 1

AEに関するその他の情報 • 試験がやや古いので, 使用した患者レベルのAEの情報はCOSTART となっている (MedDRAではない) • 階層が最も下のレベルのAE名を用いた • 脱毛 (alopecia) は75%以上の患者で長い期間にわたって出現して いるので、以降の解析から除外した 33

AE type AEデータの例 (試験118の患者𝑖) 34 𝑝=1 𝑝=2 𝑝=3 0 2 4 𝑝 𝑌𝑖𝑗 VISIT

主成分分析との関係 • 𝜽と𝝓が直交行列の場合は主成分分析と等価である • しかし、次のような欠点がある： 直交行列の制約が強いため、𝒀の近似がうまくいかない ポアソン分布の平均𝜆𝑖𝑗 が負になることがあるため、解釈が困難 35