無作為化比較試験の方法の 批判的な読み方

無作為化比較試験の方法の 批判的な読み方 奥村泰之 一般財団法人 医療経済研究・社会保険福祉協会 医療経済研究機構 研究員 横浜 Biologics Evidence 検証研究会 2014/3/20 (木) 20:20~21:10 ホテルキャメロットジャパン ジュビリーIII

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 2

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 国際誌に掲載されたRCT  Results » No significant difference (p = 0.846) was found in mean decrease in IOP [intraocular pressure] between the SLT[selective laser trabeculoplasty] (5.86 mm Hg) and ALT[argon laser trabeculoplasty] (6.04 mm Hg) groups at 1 year or at any other time points...(後略)  Conclusion » SLT is equivalent to ALT in terms of IOP lowering at 1 year, and is a safe and effective procedure for patients with open‐angle glaucoma. 科学者として 信じられるか？ Damji et al: Br J Ophthalmol. 2006 Dec;90(12):1490-4. 7

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 錯乱 (spin) の事例 結 果 考 察 結 論 統計的有意性の得られた群内差に焦点化 統計的有意性の得られた副次評価項目に焦点化 統計的有意性の得られたサブグループに焦点化 非劣勢試験や同等性試験のように，主要評価項目の 解析結果を解釈 非劣勢や同等性を主張 解析結果では支持されていないにもかかわらず，優越 性を主張 他の統計的有意性を得られた結果を主張 奥村ら: 精神科. 印刷中 8

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages 広告，添付文書，論文などの情報は，必ず しも信頼できない 審美眼の鍛錬が必要 9

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 10

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 臨床疫学研究 臨床試験 (治療法の開発) 治験 (薬事法下) 第I~IV相試験 観察研究 (実態，要因，妥当性の検討) 治験以外 横断研究 RCT 診断精度研究 前向き コホート研究 症例対照研究 コホート研究 11

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ガイドラインにおけるエビデンスレベル RCT RCT以外 レベル エビデンスの種類 1++ 質の高いメタ・アナリシス，RCTの系統的展望， バイアスのリスクが非常に小さいRCT 1+ 良くできたメタ・アナリシス, RCTの系統的展 望, バイアスのリスクが小さいRCT 1- メタ・アナリシス, RCTの系統的展望, バイア スのリスクが大きいRCT 2++ バイアスのリスクが非常に小さい観察研究の 系統的展望 2+ バイアスのリスクが小さい観察研究 2- バイアスのリスクが大きい観察研究 3 症例シリーズ研究 4 専門家の意見 AHRQ: http://www.guideline.gov/content.aspx?id=39324 12

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A GRADEシステムによる評価基準 研究法 R C エビンデンスの質 T → High Moderate R C T 以 外 → Low Very low 降格基準 バイアスへのリスク 研究結果の不一致 外挿 広い信頼区間 出版バイアス 昇格基準 大きな効果 用量反応性 交絡因子の調整 Guyatt G et al: J Clin Epidemiol. 2011 Apr;64(4):383-94. 13

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A RCTの型 a 未来 アウトカム測定 無作為化 症例登録 実験群 対照群 現在 14

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A RCTの臨床疑問の定式化 (PICO-T) Patients...患者 Intervention...介入 Comparison...比較対照 Outcome...アウトカム Time...時間 中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/) 18

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 臨床疑問の定式化の事例 P : methotrexate治療抵抗性のリウマチ患者を対象に I : golimumab 50 mg (注射) とmethotrexate (経口) あるいは golimumab 100 mg (注射) とmethotrexate (経口) を受けた 人は C : placebo (注射) とmethotrexate (経口) を受けた人と比べて O: ACR 20の反応性が優れているか？ T : 治療開始14週目 19

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages RCTは最強のエビデンス 優越性/同等性/非劣勢の3種類 臨床疑問の定式化の練習を 22

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 23

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A アウトカムの6領域 領域 死亡 疾患 不快 障害 不満 貧困 事例 症状，臨床化学検査値異常など 痛み，吐き気，呼吸苦，掻痒，耳鳴 日常生活の機能，就労や余暇 疾患やその介護に伴う感情 (悲しみ，怒り) 個人や社会の疾患に伴うコスト 中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/) 24

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 主要アウトカムの原則 最も重要なもの1つ 患者-治療者-政策決定者にとって重要 1つに絞る理由 検定の多重性の防止 選択的な報告の防止 主要アウトカムの反映先 研究目的 例数設計 Chan AW et al: BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586. doi: 10.1136/bmj.e7586. 25

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 臨床試験におけるコアアウトカム 領域別に必要最小限のアウトカムを規定 COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/) 26

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A リウマチ領域では76文献 COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/) 27

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A アメリカリウマチ学会によるコアアウトカム Felson DT et al: Arthritis Rheum. 1993 Jun;36(6):729-40. 28

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 患者にとって重要なコアアウトカム Sanderson T et al: Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 May;62(5):647-56. 29

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 臨床試験登録を検索 World Health Organization: International Clinical Trials Registry (http://apps.who.int/trialsearch/) 30

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ゴリムマブでは54試験 31

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 臨床試験登録の主要アウトカムを参照 患者-介入-対照 (PIC) が類似の先行研究 のアウトカムと時間 (OT) を抽出 » The primary outcomes are American College of Rheumatology (ACR) 20 response at Week 14, and change from baseline in the Health Assessment Questionnaire (HAQ) at Week 24. [Time Frame: Week 14 and Week 24] http://apps.who.int/trialsearch/Trial.aspx?TrialID=NCT00264550 32

• http://apps.who.int/trialsearch/Trial.aspx?TrialID=NCT00264550

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages 主要アウトカムを1つ選ぶ コアアウトカムを参照 臨床試験登録を参照 33

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 34

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 日本発のRCTは科学的な記述が稚拙 Yoneoka D et al: PLoS One. 2014 Mar 3;9(3):e90127 35

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A CONSORT声明に準拠した報告が必要 Moher D et al: BMJ. 2010 Mar 23;340:c869 36

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A バイアスへのリスクでRCTの質が決まる バイアスの種類 選択バイアス 実行バイアス 検出バイアス 欠測バイアス 報告バイアス 判断基準 乱数生成 割り付けの隠匿化 患者と治療者の盲検化 評価者の盲検化 アウトカム測定の完全性 事前設定したアウトカム報告 37

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A コクラン共同計画のマニュアル Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (http://www.cochrane.org/cochrane-reviews/cochrane-interventions-handbook) 38

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A お手本はコクランレビュー Katchamart W et al: Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD008495. 45

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages 審美眼はバイアスへのリスクの理解 コクランのマニュアルを熟読 お手本をみながら質を評価してみよう 46

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 47

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 例数設計は研究者の「倫理」 研究を始める前に，適切な標本サイズを 計算しなければならない もし十分な標本サイズを確保できないので あれば，研究を実施すべきでない Altman: Br Med J 281:1336-8,1980 48

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A CONSORT声明は例数設計を支持 科学的・倫理的理由から例数設計が必要 臨床的に意味のある差異を同定する十分 な検定力を有すべき » For scientific and ethical reasons, the sample size for a trial needs to be planned carefully, with a balance between medical and statistical considerations. Ideally, a study should be large enough to have a high probability (power) of detecting as statistically significant a clinically important difference of a given size if such a difference exists. Moher D et al: BMJ. 2010 Mar 23;340:c869 49

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 例数設計の手順 ①アウトカム/目的/割り付け比の確認 ②検定力/有意水準の設定 ③最小限の差 (母集団効果量) の見積り 50

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ①アウトカム/目的/割り付け比の確認 アウトカムの尺度水準と統計量 質的変数: リスク差/リスク比 量的変数: 平均値差 イベント発生までの時間: ハザード比 RCTの目的 優越性/同等性/非劣勢 割り付け比 1対1が多い 51

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ②検定力と有意水準の設定 検定力 = 慣例では80~90% 有意水準 = 慣例では5% (両側検定) 真実 H1は正しい 検定の判断 H0は正しい 第1種の誤りの確率 (α) 正しい判断の確率(1–β) H0を棄却 有意水準 検定力 H1を採択 正しい判断の確率 (1–α) 第2種の誤りの確率 (β) H1を棄却 H0を採択 H0 = 帰無仮説; H1 = 対立仮説 Charles P et al: BMJ. 2009 May 12;338:b1732. 52

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ③最小限の差の見積り 類似の臨床試験を参照 類似の観察研究を参照 類似のメタアナリシスを参照 臨床感覚 Charles P et al: BMJ. 2009 May 12;338:b1732. 53

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 事例 » According to the literature [22] (類似の臨床試験を参照), the ACR20 of patients with RA receiving leflunomide is 62.54%, while our clinical experience (臨床感覚) puts the ACR20 of patients receiving the Xinfeng Capsule at 79.23%. The α-value is set at 0.05 and the test power is 0.90; therefore β = 1 − 0.90 = 0.10. Liu J et al: J Integr Med. 2013 Nov;11(6):428-34. 54

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages 例数設計は研究倫理 先行研究の効果を参照 55

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 56

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A インストール方法 (1回でOK) 57

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A EZRによる例数設計の流れ ①EZRの起動 ②値の指定 ③例数の確認 58

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ①library(Rcmdr) 59

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ①ツール→Rcmdrプラグインのロード→プ ラグインを選択してOK→再起動OK 60

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ②統計解析→必要サンプルサイズ→2群 の比率の比較のためのサンプルサイズ 61

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ②グループ1の比率→グループ2の比率→ 検出力→連続性補正いいえ→OK 62

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ③必要サンプルサイズを確認 63

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A ③1群50名では検定力が50%を下回る 1.0 Power 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 50 100 150 N1 64

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages 例数設計の計算は簡単 楽観～悲観的なシミュレーションが重要 67

構成 審美眼の必要性 (9 min) PICO-T (13 min) 主要アウトカムの選択法 (5 min) RCTの質の評価法 (7 min) 例数設計法 (6 min) 例数設計の実演 (7 min) Q and A (3 min) 68

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A 何から勉強すればいい？ 69

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A メンターを持ちましょう 同領域の医師 同領域の疫学者 生物統計学者 73

審美眼 PICO-T アウトカム 質の評価 例数設計 実演 Q&A Take Home Messages 研究技術の修得は体系的に 研究には膨大な時間がかかる メンターと真摯に取り組もう 74