「生存時間分析」の書き方

「生存時間分析」の書き方 奥村泰之 一般財団法人 医療経済研究・社会保険福祉協会 医療経済研究機構 研究員 臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会 第13回研究集会 2013/12/14 14:30~17:40 東京医科歯科大学湯島キャンパス1号館西7階 口腔保健学科 第3講義室

構成  生存時間分析の特徴 (8 min)  共通項目 (12 min)  研究集団の定義  追跡期間の定義  イベントの定義  打ち切りの情報  時間依存共変量 (12 min)  独立変数の影響の経時変化の検討  時間依存バイアスへの対処  競合リスク (10 min)  競合リスクの特徴  イベントごとに異なる独立変数の影響の検討  各イベントの発生確率への独立変数の影響の検討  推薦資料 (1 min) 2

⽣存時間分析の特徴 英語表記 Survival Analysis Time-to-Event Analysis Event History Analysis Failure Time Analysis Transition Analysis Hazard Analysis Duration Analysis 3

⽣存時間分析の特徴 変数の役割と尺度水準 1つの従属変数 イベント発生までの時間 • 死亡，発症，再発，寛解，職場復帰，再犯 ID イベント • 年，月，週，日，時 1つ以上の独立変数 量的変数/質的変数 派生モデル 時間 (年) 1 死亡 5 2 打ち切り 7 3 死亡 2 4 死亡 3 5 打ち切り 1 時間依存共変量 (time-varying/time-dependent covariates) 競合リスク (competing risks) 4

⽣存時間分析の特徴 時間依存共変量のある派生モデル 1つ以上の時間依存共変量 量的変数/質的変数 2分類の時間依存共変量 内的な時間依存共変量 (internal time-varying covariates) • 喫煙など個人内要因による変化する変数 外的な時間依存共変量 (external time-varying covariates) • 大気汚染など外的要因による変化する変数 • 年齢など継続観察なしに把握可能な変化する変数 Hosomer DW, Lemeshow: Applied survival analysis (2nd Eds). Wiley. 2008 5

⽣存時間分析の特徴 事例：時間依存共変量のある派生モデル 目的 経口血糖降下薬の新規開始患者におけるスタ チンによる糖尿病重症化の予防効果の検討 追跡期間 糖尿病治療開始から平均4.9年 従属変数 インスリン療法の開始 (糖尿病重症化) Lévesque LE et al: BMJ. 2010 Mar 12;340:b5087. 6

⽣存時間分析の特徴 事例：時間依存共変量のある派生モデル 時間依存共変量 追跡期間中のスタチン (コレステロール降下 薬) の併用状況 • 暴露期間1年以上 ⇒ スタチン使用群 • 暴露期間1年未満 ⇒ スタチン未使用群 共変量 年齢，性別 脳卒中，狭心症，高血圧の既往 アスピリン，βブロッカーなどの併用 Lévesque LE et al: BMJ. 2010 Mar 12;340:b5087. 7

⽣存時間分析の特徴 事例：時間依存共変量のある派生モデル 時間依存共変量 スタチン未使用 非暴露の時間を暴露と仮定 (時間固定共変量) スタチン使用 スタチン使用 スタチン未使用 結果 追跡人年 インスリン開始数 率/100人年 調整済ハザード比 スタチン使用 スタチン未使用 時間依存共変量を考慮 使用群 未使用群 時間依存共変量を未考慮 使用群 未使用群 1046 55621 3221 53446 68 6.5 1350 2.4 1.97 68 2.1 1350 2.5 0.74 Lévesque LE et al: BMJ. 2010 Mar 12;340:b5087. 8

⽣存時間分析の特徴 競合リスクのある派生モデル 2つ以上のイベント 古典的競合リスク (competing risk models) • がんによる死亡/その他の死亡 準競合リスク (multistate models) • 脳卒中発症/死亡 古典的競合リスク 準競合リスク 主イベント 独立変数 主イベント 独立変数 競合イベント Varadhan R et al: Med Care. 2010 Jun;48(6 Suppl):S96-105. 競合イベント 9

⽣存時間分析の特徴 事例：競合リスクのある派生モデル 目的 前立腺がんにおける併存症の死因へのリスク 追跡期間 診断後14年間 従属変数 その他の死亡 前立腺がんによる死亡 独立変数 併存症の数 (Charlsonスコア) Daskivich TJ et al: Ann Intern Med. 2013 May 21;158(10):709-17. 10

⽣存時間分析の特徴 事例：競合リスクのある派生モデル 70歳超の併存症3つ以上の がん以外の10年死亡率が50%超え Daskivich TJ et al: Ann Intern Med. 2013 May 21;158(10):709-17. 11

⽣存時間分析の特徴 事例：競合リスクのある派生モデル 70歳超のがんの10年死亡率は低い Daskivich TJ et al: Ann Intern Med. 2013 May 21;158(10):709-17. 12

⽣存時間分析の特徴 関連ガイドライン 生存時間分析の適正報告調査  Abraira V et al: Reporting quality of survival analyses in medical journals still needs improvement. A minimal requirements proposal (J Clin Epidemiol, in press)  Altman DG et al: Review of survival analyses published in cancer journals (Br J Cancer 72: 511-8, 1995) 生存時間分析のReporting Guideline  Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010)  Lang TA, Secic M: Assessing time-to-Event as an endpoint: reporting survival analysis (How to report statistics in medicine: 115-124, 2006) 予後研究のReporting Guideline  Hayden JA et al: Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. 13

⽣存時間分析の特徴 報告すべき点 報告すべき点 文献 報告すべき点 文献 1. 研究集団の定義 2. 追跡期間の定義 3. イベントの定義 4. 打ち切りの情報 5. 共変量の説明 6. 時間依存共変量 [2] [1,3] [1-3] [1,3] [1-2] [1] 10. 欠測データの記述 11. 要約統計量 12. 図示 13. 比例ハザード性の検討 14. ハザード比と信頼区間 15. モデル比較 [1-3] [1,3] [1] [1,3] [1,3] [3] 7. 競合リスク 8. 例数設計 9. ソフトウェア [1] [1,3] [1] 16. 予測モデルの精度 [3] [1] Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010) [2] Hayden JA et al: Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. [3] Abraira V et al: J Clin Epidemiol, in press. 14

構成  生存時間分析の特徴 (8 min)  共通項目 (12 min)  研究集団の定義  追跡期間の定義  イベントの定義  打ち切りの情報  時間依存共変量 (12 min)  独立変数の影響の経時変化の検討  時間依存バイアスへの対処  競合リスク (10 min)  競合リスクの特徴  イベントごとに異なる独立変数の影響の検討  各イベントの発生確率への独立変数の影響の検討  推薦資料 (1 min) 15

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 研究集団の定義 記載事項 母集団の特性 抽出法と症例登録法 登録期間 登録場所 適格基準 参加割合 基準時の特性 Hayden JA et al: Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. 16

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (母集団の特性) » The cohort comprised patients admitted to ICUs in the United States included in the Project IMPACT database (Cerner Corporation, Kansas City, Missouri), which prospectively collects information on patients in 194 ICUs at 131 hospitals. Project IMPACT is a voluntary, fee-based, clinical information system comprising a large, diverse sample of ICUs that is commonly used for critical care outcomes research (16–19). Wagner J et al: Ann Intern Med. 2013 Oct 1;159(7):447-55. 17

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (抽出法と症例登録法) » The sampling frame for the NIS [Nationwide Inpatient Sample] composes approximately 90% of all hospital discharges in the United States. Sampling from the universe of US hospitals is stratified based on 5 hospital characteristics: US region, urban or rural location, ownership or control, bed size, and teaching status. [1] » Data collectors who are certified by Project IMPACT capture detailed clinical information at each site from the time of ICU admission until hospital discharge.[2] [1] Okumura MJ et al: Arch Pediatr Adolesc Med. 2006 Oct;160(10):1054-60. [2] Wagner J et al: Ann Intern Med. 2013 Oct 1;159(7):447-55. 18

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (登録期間) » We defined a cohort of patients initiating oral mono-therapy for diabetes between 1 October 2001 and 30 September 2008 using data sets from national Veterans Health Administration (VHA) Decision-Support Services: (後略) Roumie CL et al: Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. 19

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (登録場所) » After institutional research ethics approval, preoperative, intraoperative, and postoperative data on individuals undergoing cardiac surgery at the Toronto General Hospital (Toronto, Ontario) and University of Ottawa Heart Institute (Ottawa, Ontario) were prospectively collected in distinct hospital-specific registries. Wijeysundera DN et al: JAMA. 2007 Apr 25;297(16):1801-9. 20

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (適格基準) » The study population comprised veterans aged 18 years or older who received regular VHA care (a VHA encounter or prescription fill at least once every 180 days) for at least the past 365 days. Incident users with known birth date and sex and with more than 365 days of baseline data preceding their first eligible prescription fill were identified. Patients were eligible if they filled a first prescription for an oral antidiabetic drug after at least 365 days without any oral or injectable diabetic drug fill (new users) (12). Roumie CL et al: Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. 21

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (参加割合) » Of the 6299 cases identified, 5042 provided written informed consent and participated in the study (participation rate, 80.0%). Among the remaining cases, 757 (12.0%) refused to participate, 258 (4.1%) were absent during study enrollment, 83 (1.3%) could not be contacted, and 159 (2.5%) were excluded for other miscellaneous reasons such as health or communication problems. Shu XO et al: JAMA. 2009 Dec 9;302(22):2437-43. 22

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 結果 (基準時の特性) Roumie CL et al: Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. 23

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 追跡期間の定義 記載事項 追跡開始と終了の時点[1] ゼロ時点と組入れ遅延[1] 打ち切りデータの追跡期間の要約[2] [1] Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010) [2] Abraira V et al: J Clin Epidemiol, in press. 24

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 追跡期間の定義 イベント発生までの時間 始点: ゼロ時点 (origin time/time zero) 終点: イベント発生時点 組入れ遅延 (late entry/left truncation) ゼロ時点 < (時間依存性の) 追跡開始時点 ゼロ時点 追跡開始 Wolkewitz M et al: J Clin Epidemiol. 2012 Nov;65(11):1171-80. イベント発生 25

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 ゼロ時点 = 追跡開始時点の事例集 ゼロ時点 = 追跡開始時点 イベント発生時点 結婚日 離婚 釈放日 受刑者の再犯 最初の放射線の暴露日 放射線被爆による死亡 手術終了時 心臓手術後の死亡 割り付け日 (無作為化比較試験) Allison PD: Survival analysis using SAS: practical guide (2nd eds). SAS Press, 2010 26

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 ゼロ時点 ≠ 追跡開始時点の事例集 ゼロ時点 上皮性卵巣癌の診断時 生誕 最終月経開始日 C型肝炎の1度目の肝 生検時 追跡開始時点 研究参加時 研究参加時 妊娠の診断 イベント発生時点 診断後5年以内の死亡 認知症の発症 自然流産 治療1年以上経過 肝臓関連の合併症 後の肝生検時 [1] Bolton KL et al: JAMA. 2012 Jan 25;307(4):382-90. [2] van Himbergen TM et al: Arch Neurol. 2012 May;69(5):594-600. [3] Chambers CD et al: Vaccine. 2013 Oct 17;31(44):5026-32. [4] Mallet V et al: Ann Intern Med. 2008 Sep 16;149(6):399-403. 文献 [1] [2] [3] [4] 27

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (追跡開始と終了の時点/ゼロ時点) » This was a retrospective cohort study of individuals recorded in the United States Renal Data System (USRDS) database who initiated ESKD[End-Stage Kidney Disease] treatment with dialysis for the first time at younger than 21 years of age between January 1, 1990, and December 31, 2010, and who were followed up until December 31, 2010. » Time zero was the day of dialysis initiation, and observation was censored at first transplant, death, or end of observation. Mitsnefes MM et al: JAMA. 2013 May 8;309(18):1921-9 28

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 結果 (打ち切りデータの追跡期間の要約) » Follow-up to death or at least year 3 is now 98% complete (3062/3120), and median follow-up in survivors is 9 years (IQR 6–11). Halliday A et al: Lancet. 2010 Sep 25;376(9746):1074-84. 29

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 イベントの定義 記載事項 操作的定義[1-3] 信頼性と妥当性[2] 測定法の一貫性[2] イベントの反復[1] [1] Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010) [2] Hayden JA et al: Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. [3] Abraira V et al: J Clin Epidemiol, in press. 30

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (操作的定義，信頼性と妥当性) » The primary composite outcome was hospitalization for acute myocardial infarction (AMI) or stroke, or death. We defined “AMI” as an ICD-9-CM primary discharge diagnosis for fatal and nonfatal AMI (ICD9-CM code 410.x) (positive predictive value, 67% to 97% compared with chart review) (13–15). ...(中略)... We determined mortality using the VHA Vital Status File, which combines information from multiple sources (Medicare, the VHA, the U.S. Social Security Administration, and VHA compensation and pension benefits) to determine date of death (sensitivity, 98.3%; specificity, 99.8%; relative to the National Death Index) (17). Roumie CL et al: Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. 31

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (操作的定義，測定法の一貫性) » The outcome for this study was time to first CHD event, a composite of nonfatal MI and fatal CHD. The Appendix provides details on the very similar standardized definitions of CHD events for the 2 cohorts (27, 28). Cardiovascular Health Studyの定義 Koller MT et al: Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. Rotterdam Studyの定義 32

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (操作的定義，イベントの反復) » We first evaluated LOS[length of stay] (in hours) during the initial ICU admission. Length of stay was calculated as the number of hours from ICU admission to ICU discharge. ...(後略)... » To promote data independence, we analyzed only initial ICU discharges within a hospitalization. However, because Project IMPACT does not track patients across hospitalizations, those who were discharged from the hospital and then readmitted may have contributed more than 1 ICU admission. Wagner J et al: Ann Intern Med. 2013 Oct 1;159(7):447-55. 33

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 打ち切りの情報 記載事項 種類[1] 理由[1] 量[1] [1] Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010) [2] Abraira V et al: J Clin Epidemiol, in press. 34

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 打ち切りの情報 種類 右側打ち切り (right-censoring) 区間打ち切り (interval-censoring) 左側打ち切り (left-censoring) イベント発生 追跡開始 イベント発生 追跡期間 右側打ち切り 区間内のイベント発生を把握 (区間打ち切り) 35

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 打ち切りの情報 理由 追跡期間中にイベント発生なし 中止 (撤回) 追跡の脱落 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 36

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 打ち切りの情報 メカニズム 情報的な打ち切り (informative censoring) • 個々人がイベント発生に近い状態を経験している ために，打ち切りが生じる場合 (中止/追跡の脱落) 無情報的な打ち切り (non-informative censoring) • 研究法により事前に打ち切りが生じることを規定で きる場合 (追跡期間中にイベント発生なし) Singer JD, Willett JB: Applied Longitudinal Data Analysis. Oxford University Press. 2003. 37

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (種類/理由/量) » Patients were censored if they switched study medications, discontinued treatment (in which case they were followed for 100 days from their last prescription to identify events that may have precipitated discontinuation), commenced treatment with a different thiazide, or reached the end of the study (31 March 2010). We followed patients for a maximum of 5 years. Dhalla IA et al: Ann Intern Med. 2013 Mar 19;158(6):447-55. 38

共通項⽬ > 研究集団の定義/追跡期間の定義/イベントの定義/打ち切りの情報 記載事例 方法 (種類/理由/量) » We followed all individuals from baseline until the occurrence of a venous thromboembolic event or until censoring. Baseline was defined as the date at which the participant was first selected for inclusion into the Copenhagen City Heart Study. ...(中略)... We terminated any further follow-up on 31 December 1999 because this was the last date on which complete diagnostic information on end points was obtained. » Seventy-six participants emigrated during follow-up and were therefore censored at the emigration date. Four participants who could not be traced were censored at the date on which they were lost. Consequently, follow-up is more than 99% complete. Median follow-up time was 23 years (range, 0.04 to 23 years). Juul K et al: Ann Intern Med. 2004 Mar 2;140(5):330-7 39

構成  生存時間分析の特徴 (8 min)  共通項目 (12 min)  研究集団の定義  追跡期間の定義  イベントの定義  打ち切りの情報  時間依存共変量 (12 min)  独立変数の影響の経時変化の検討  時間依存バイアスへの対処  競合リスク (10 min)  競合リスクの特徴  イベントごとに異なる独立変数の影響の検討  各イベントの発生確率への独立変数の影響の検討  推薦資料 (1 min) 40

時間依存共変量 時間依存共変量 記載事項 (抜粋) 比例ハザード性の仮定の検討[1,2] 時間依存共変量の明示[1] ハザード比と信頼区間[1,2] [1] Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010) [2] Abraira V et al: J Clin Epidemiol, in press. 41

時間依存共変量 時間依存共変量の主な利用目的 独立変数の影響の経時変化の検討 外的な時間依存共変量 • 時間の区分を示すヘヴィサイド関数 (2値型) 時間依存バイアスへの対処 内的な時間依存共変量 • 暴露の状態の変化など (主に2値型) Collett D: Modelling survival data in medical research (2nd Ed). Chapman & Hall/CRC. 2003 42

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 1.0 比例ハザード性の仮定を満たす 0.8 A病院 B病院 0.0 0.2 0.4 0.6 A病院とB病院の治療脱落率は 平行に増えていく (比例ハザード性の仮定を満たす) 0 200 400 600 800 1000 治療脱落までの日数 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 43

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 1.0 比例ハザード性の仮定の逸脱 0.4 0.6 0.8 A病院 B病院 0.0 0.2 365日を超えるとA病院の方が 脱落率の上昇が激しい (比例ハザード性の仮定の逸脱) 0 200 400 600 800 1000 治療脱落までの日数 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 44

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 比例ハザード性の仮定の検討法 種類 比例ハザード性 を満たす判断基準 図示 平行 適合度検定 大きいp値 時間と独立変数の交互 大きいp値 作用項の検定 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 45

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 独立変数の影響の経時変化の検討法 拡張されたコックス比例ハザード分析 ヘヴィサイド関数 g t   1 if t t 0 0 if t t 0 • t0 = 特定の時間 (例: 365日) • t = 時間 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 46

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 独立変数の影響の経時変化の検討法 ヘヴィサイド関数の作り方 (2水準) 時間の水準数と区切り値を決める 0~364日 365日以上 区間を示すヘヴィサイド関数を作る g1 t    1 if 0t 364 0 if otherwise g 2 t    1 if t 365 0 if otherwise Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 47

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 独立変数の影響の経時変化の検討法 ヘヴィサイド関数の作り方 (3水準) 時間の水準数と区切り値を決める 0~60日 61~364日 365日以上 区間を示すヘヴィサイド関数を作る g1 t    1 if 0t  60 0 if otherwise g 2 t    1 if 61t 364 0 if otherwise Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. g 3 t    1 if t 365 0 if otherwise 48

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 独立変数の影響の経時変化の検討法 縦持ちデータに変換 (2水準) ID s1 s2 s3 s4 病院 A A B B 従属変数 イベント イベント イベント イベント 時間 428 275 708 450 ID 病院 従属変数 始点 終点 s1 A 打ち切り 0 364 s1 A イベント 365 428 s2 A イベント 0 275 s3 B 打ち切り 0 364 s3 B イベント 365 708 s4 B 打ち切り 0 364 s4 B イベント 365 450 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 49

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 独立変数の影響の経時変化の検討法 ヘヴィサイド関数の作成 (2水準) g1 t    1 if 0t 364 0 if otherwise g 2 t    1 if t 365 0 if otherwise ID 病院 従属変数 始点 終点 g1 g2 s1 A 打ち切り 0 364 1 0 s1 A イベント 365 428 0 1 s2 A イベント 0 275 1 0 s3 B 打ち切り 0 364 1 0 s3 B イベント 365 708 0 1 s4 B 打ち切り 0 364 1 0 s4 B イベント 365 450 0 1 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 50

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 独立変数の影響の経時変化の検討法 時間固定共変量とヘヴィサイド関数の交互 作用を推定 (2水準) h(t , X )  h0 (t ) exp1 E  g1    2 E  g 2  E = 時間固定共変量 (病院) exp(δ1)の推定値 = 0~364日のハザード比 exp(δ2)の推定値 = 365日以上のハザード比 Kleinbaum DG, Klein M: Survival Analysis (3rd Eds). Springer. 2012. 51

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 記載事例 方法 (比例ハザード性/時間依存共変量) » The proportional hazards assumption for the model was checked by examining log minus-log transformed Kaplan-Meier estimates of the survival functions for the atypical and typical antipsychotic users groups plotted against time to death/follow-up time. These curves help in identifying non-proportionality patterns in hazard function such as convergent (difference in risk between the 2 groups decreases with time), divergent, or crossing of the curves. In addition, Schoenfeld test for the violation of proportional hazards, which assess the correlation between scaled residuals and time, was also conducted. As the proportional-hazard assumptions were violated in the above-mentioned diagnostic test, the extended Cox hazard model was used for timevarying exposure of the treatment variable. Aparasu RR et al: Med Care. 2012 Nov;50(11):961-9. 52

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処

記載事例
方法 (時間依存共変量)
» The Heaviside function was used that yields constant hazard ratios
(HR) for different time intervals.38 According to the graphical depiction of
the log minus-log transformed Kaplan-Meier curve and previous
literature,12,16 the follow-up period was divided into 2 time intervals (<
40 d, 40–180d) after the initiation of antipsychotic treatment and 2
different HRs were obtained.

Aparasu RR et al: Med Care. 2012 Nov;50(11):961-9.

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時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 記載事例 結果 (ハザード比と信頼区間) » Table 2 presents results from the Cox proportional-hazard model and the extended Cox proportional-hazard model using the Heaviside function. A statistically significant difference was found [HR, 1.41; 95% confidence interval (CI), 1.27–1.57] between atypical and typical antipsychotic users with respect to risk of death. This can be considered as the average risk of mortality within 180 days of exposure to typical agents. Aparasu RR et al: Med Care. 2012 Nov;50(11):961-9. 54

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 記載事例 結果 (ハザード比と信頼区間) » As there was the violation of the proportional hazards assumption, the extended Cox proportional-hazard model was used. The analysis revealed that risk of death was 80% more in nursing home residents using typical antipsychotics within 40 days of antipsychotic treatment (HR, 1.81; 95% CI, 1.49–2.18) than those using atypical agents. A moderate increase in risk (HR, 1.24; 95% CI, 1.09–1.42) was observed from 40 to 180 days of exposure to typical antipsychotic agents. Aparasu RR et al: Med Care. 2012 Nov;50(11):961-9. 55

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 英語表記 Time-dependent bias Immortal time bias Survivor treatment selection bias Walraven et al: J Clin Epidemiol. 2004 Jul;57(7):672-82. 56

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 時間依存バイアス 時間依存共変量 非暴露 暴露 非暴露 非暴露の時間を暴露とみなす （誤分類バイアス） 暴露 暴露 非暴露 Lévesque LE et al: BMJ. 2010 Mar 12;340:b5087. 非暴露の時間を削除 (選択バイアス) 暴露 非暴露 57

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 時間依存バイアス 時間依存バイアスの結果[1] ハザード比を過小評価 判断基準[2] 暴露の状態が追跡開始後に変化 ゼロ時点を基準とした追跡開始時期が，暴露 群と非暴露群により異なる 追跡時の暴露の状態により調査参加者を除外 時間依存共変量を考慮した分析をしていない [1] Wolkewitz M et al: J Clin Epidemiol. 2012 Nov;65(11):1171-80. [2] Lévesque LE et al: BMJ. 2010 Mar 12;340:b5087. 58

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 時間依存バイアスの事例集 領域 救急 ゼロ時点 入院日 時間依存共変量 人工呼吸器関連肺炎 イベント 入院日数 循環器 生誕 糖尿病発症 心疾患による死亡 感染症 HIV診断時 追跡開始後販売の新薬 死亡 薬剤疫学 追跡開始時 追跡開始後の薬剤の暴露 死亡/副作用発現 Wolkewitz M et al: J Clin Epidemiol. 2012 Nov;65(11):1171-80. 59

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 時間依存バイアス狩り 食道がん » We read with interest the study published by Kastelein et al1 in a recent issue of GASTROENTEROLOGY. The authors investigated the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and statins on the risk of neoplastic progression from Barrett’s esophagus (BE). ...(中略)... These impressive risk reductions are likely owing to immortal persontime bias.2 » Thus, before concluding that NSAIDs and statins reduce the risk of neoplastic progression in patients with BE, it would be informative if the authors redo their analyses by employing the appropriate techniques to define exposure in a time-dependent fashion. Azoulay L, Suissa S: Gastroenterology. 2012 May;142(5):e20-1 60

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 時間依存バイアス狩り 冠動脈バイパス術 » We read with great interest the article by Kim and associates1 in a recent issue of the Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. We find this topic area engaging and relevant to clinical practice, especially in light of expanding indications of dual antiplatelet therapy and recent advances in perioperative management lending to improved acute operative mortality.2 However, we have important concerns regarding the methodology and statistical analyses undertaken. » It would be informative for the authors to treat clopidogrel exposure in a time-dependent fashion to more accurately dissect the role of dual antiplatelet therapy after CABG. Vaduganathan M, Suissa S: J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Mar;141(3):850-1; 61

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 時間依存バイアス狩り 多発性硬化症 » We read with interest Trojano and colleagues’1 observational study reporting an important decrease in the rates of secondary progression, Expanded Disability Status Scale scores of 4 and 6 for patients treated with interferon (IFN) compared with nontreated patients (adjusted rate ratios: 0.38, 0.70, and 0.60, respectively). » We believe that the study is subject to immortal time bias, which has been described in other study cohorts of drug effects in several diseases.2–4 Renoux C, Suissa S: Ann Neurol. 2008 Jul;64(1):109-10 62

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 記載事例 方法 (時間依存共変量) » Cox proportional hazards regression was used to test the hypothesis that NRT[nicotine replacement therapy] use was associated with a change in ICU or hospital mortality risk over time. Potential confounders included age, APACHE II score, gender, and history of significant alcohol use. The co-primary endpoints were ICU and hospital mortality. Because NRT could be started after ICU admission, with potential for self-selecting survivors (so-called immortal time bias), NRT was entered as a discrete time-varying covariate[12]. Gillies MA et al: Intensive Care Med. 2012 Oct;38(10):1683-8. 63

時間依存共変量 > 独⽴変数の影響の経時変化の検討/時間依存バイアスへの対処 記載事例 結果 (ハザード比) » The Cox models (Table 2; Fig. 1) showed that, after adjustment for APACHE risk, age, sex and alcohol use, the hazard ratios for NRT administration were not statistically significant for both ICU and hospital mortality. Gillies MA et al: Intensive Care Med. 2012 Oct;38(10):1683-8. 64

構成  生存時間分析の特徴 (8 min)  共通項目 (12 min)  研究集団の定義  追跡期間の定義  イベントの定義  打ち切りの情報  時間依存共変量 (12 min)  独立変数の影響の経時変化の検討  時間依存バイアスへの対処  競合リスク (10 min)  競合リスクの特徴  イベントごとに異なる独立変数の影響の検討  各イベントの発生確率への独立変数の影響の検討  推薦資料 (1 min) 65

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 競合リスク 記載事項 (抜粋) 競合リスクのモデルの説明 [1] ハザード比と信頼区間[1,2] 図示[1] [1] Allison PD: Survival analysis (The reviewer’s guide to quantitative methods in the social sciences: 413-424, 2010) [2] Abraira V et al: J Clin Epidemiol, in press. 66

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 競合リスクの事例集 調査対象 腹膜透析患者 主イベント 競合リスク 初回の腹膜炎発症 血液透析に変更/腎移植/ 死亡 肝細胞癌患者 がんの再発 再発前の死亡 薬剤変更/多剤併用療法 抗うつ薬の単剤 治療中断 治療開始患者 統合失調症の 統合失調症の発症 前駆症状の消失 ハイリスク群 追跡の脱落 AIDS発症/死亡 治療開始した HIV感染者 [1] Teixeira L et al: BMC Nephrol. 2013 May 24;14(1):110. [2] Wu CY et al: JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14. [3] Wu CS et al: Gen Hosp Psychiatry. 2013 May-Jun;35(3):279-85. [4] Schlosser DA et al: Schizophr Bull. 2012 Nov;38(6):1225-33. [5] Shepherd BE et al: Am J Epidemiol. 2013 Sep 1;178(5):819-28. 文献 [1] [2] [3] [4] [5] 67

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 競合リスクの主な利用目的 イベントごとに独立変数の影響の検討 各イベントごとにハザード比を推定 ある期間における各イベントの発生確率の独 立変数による相違の検討 独立変数ごとに各イベントの発生確率を推定 予測モデルの構築 Varadhan R et al: Med Care. 2010 Jun;48(6 Suppl):S96-105. 68

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 目的別のモデル比較 推定の目的 共変量 ハザード比 なし ハザード比 あり 発生確率 発生確率 なし あり 従来法 競合リスクのモデル Cox比例ハザード分析 要因特異的比例ハ ザード分析 Cox比例ハザード分析 要因特異的比例ハ ザード分析 Kaplan-Meier法 累積発生競合リスク法 Cox比例ハザード分析 Fine and Grayの方法 Noordzij M et al: Nephrol Dial Transplant. 2013 Nov;28(11):2670-7. 69

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 競合リスクのモデルの英語表記 要因特異的比例ハザード分析 Cause-specific proportional hazard model/analysis/regression 累積発生競合リスク法 Cumulative incidence competing risk method Cumulative incidence function Fine and Grayの方法 Subdistribution hazard approach/regression Fine and Gray method Noordzij M et al: Nephrol Dial Transplant. 2013 Nov;28(11):2670-7. 70

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 要因特異的比例ハザード分析 目的 前立腺がんにおけるジエチルスチルベストロー ルの有効性の検討 従属変数 前立腺がんによる死亡 循環器疾患による死亡 その他の死亡 独立変数 ジエスチルベストロール vs プラセボ Varadhan R et al: Med Care. 2010 Jun;48(6 Suppl):S96-105. 71

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 要因特異的比例ハザード分析 各イベントごとに，他のイベントを打ち切りと みなしたCoxの比例ハザード分析を実施 ID 時間 (年) ID 時間 (年) イベント 1 5 がん死亡 イベント 2 7 打ち切り 1 5 がん死亡 3 2 がん死亡 2 7 打ち切り 4 3 打ち切り 3 2 がん死亡 5 3 打ち切り 4 3 循環器死亡 ID 時間 (年) イベント 5 3 循環器死亡 1 5 打ち切り 2 7 打ち切り 3 2 打ち切り 4 3 循環器死亡 Varadhan R et al: Med Care. 2010 Jun;48(6 Suppl):S96-105.5 3 循環器死亡 72

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 従来法と競合リスクの比較 イベントにより独立変数の影響が異なる 統計手法 イベント Cox比例ハザード分析 全死亡 ハザード比 (治療薬 vs プラセボ) 0.82 要因特異的比例ハザード分析 がん 循環器 その他 0.66 1.21 0.57 Varadhan R et al: Med Care. 2010 Jun;48(6 Suppl):S96-105. 73

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 記載事例 方法 (競合リスクのモデル) » To examine differential associations of aspirin use with colorectal cancer risk by tumor molecular subtype, we used Cox proportional cause-specific hazards regression model with a duplication method for competing risks data. This method permits estimation of separate associations of a risk factor (ie, aspirin use) with each tumor subtype, and has been used to assess whether a risk factor has statistically different regression coefficients for different tumor subtypes.5,25 Nishihara R et al: JAMA. 2013 Jun 26;309(24):2563-71. 74

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 記載事例 結果 (ハザード比と信頼区間) 競合リスクの考慮なし がんのタイプにより 影響が異なる Nishihara R et al: JAMA. 2013 Jun 26;309(24):2563-71. 75

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 Fine and Grayの方法 独立変数ごとに各イベントの発生確率を推定 1.0 0.6 0.8 水準1 水準2 0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 累積発生率 0.8 水準1 水準2 0.0 累積発生率 競合イベント 0.4 1.0 主イベント 0 5 10 時間 15 20 0 5 10 15 20 25 30 時間 76

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 記載事例 方法 (競合リスクのモデル) » Other-cause mortality was modeled with the proportional subdistribution hazards regression described by Fine and Gray (15), with prostate cancer death treated as a competing risk. A competing event eliminates the possibility of the primary event of interest, and treating it as a censored observation would violate the noninformative censoring assumption of the Cox proportional hazards model. Daskivich TJ et al: Ann Intern Med. 2013 May 21;158(10):709-17. 77

競合リスク > 特徴/独⽴変数の影響の検討/発⽣確率の検討 記載事例 結果 (図示) » Among these[3 or more comorbidity condition], men younger than 60 years, aged 61 to 74 years, and older than 75 years at diagnosis had 10-year other-cause mortality rates of 26% (17 of 65), 40% (108 of 272), and 71% (58 of 82), respectively. その他の死亡は 併存症が多いと増える Daskivich TJ et al: Ann Intern Med. 2013 May 21;158(10):709-17. 前立腺がん死亡は少ない 78

構成  生存時間分析の特徴 (8 min)  共通項目 (12 min)  研究集団の定義  追跡期間の定義  イベントの定義  打ち切りの情報  時間依存共変量 (12 min)  独立変数の影響の経時変化の検討  時間依存バイアスへの対処  競合リスク (10 min)  競合リスクの特徴  イベントごとに異なる独立変数の影響の検討  各イベントの発生確率への独立変数の影響の検討  推薦資料 (1 min) 79

推薦資料 推薦図書 はじめての競合リスク Competing risks: A practical perspective 600ページを超えた第3版 Survival Analysis: A Self-Learning Text 鉄板 Applied Survival Analysis: Regression Modeling of Time to Event Data 80

推薦資料 推薦論文 図示の美の追求 Pocock SJ et al: Lancet. 2002;359(9318):1686-9. 時間依存バイアス入門 Lévesque LE et al: BMJ. 2010;340:b5087. 競合リスク入門 Noordzij M et al: Nephrol Dial Transplant. 2013 28(11):2670-7. 81