研究疑問とマッチした研究計画・統計解析の選び方

ダウンロード用QRコード https://www.docswell.com/s/icer/KRXGNN-20230624 研究疑問とマッチした 研究計画・統計解析の選び方 奥村泰之 一般社団法人臨床疫学研究推進機構 代表理事 第119回日本精神神経学会 2023/6/24 (土) 8:30~10:10 パシフィコ横浜ノース4F G401 精神神経学雑誌に掲載される論文の書き方 (研究計画と統計について)

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目次 ◼研究疑問の3分類 ◼記述の留意点 ◼予測の留意点 ◼因果の留意点 3

3つの研究疑問 ① ある治療を受けた人と，その治療 を受けていない人の生存率は違う か？ ② ベースラインの特性を基に，生存 率を予測できるか？ ③ もしある治療を受けると，その治 療を受けない場合と比べて，平均 して生存率が長くなるか？ Fox MP et al: Am J Epidemiol. 2020 Apr 2;189(4):261-264. doi: 10.1093/aje/kwz233. 4

研究疑問の3分類 分類 目的 研究デザイン 記述 • • • • • 予測 • • • 横断研究 • コホート研究 • 質的研究など 有病率 発症率 診療実態 疾病負担 自然経過 リスク/予後予測 診断 • コホート研究 • 症例対照研究 • 横断研究など 因果 • 治療効果 • 無作為化比較試験 • 原因 • コホート研究 • 治療効果のメカニズム など Kamper SJ: J Orthop Sports Phys Ther. 2020 Aug;50(8):468-469を基に改編 5

子供における精神疾患による急性期病院 への入院のトレンド(記述の事例) Arakelyan M et al: JAMA 2023 Mar 28;329(12):1000-1011. doi: 10.1001/jama.2023.1992. 6

研究疑問 要素 概要 目的 2009年から2019年の間における子供の 精神疾患による入院トレンドを記述する データ源 2009・2012・2016・2019年の米国小児 急性期入院データベース 研究法 反復横断研究 対象集団 3~17歳，4,767,840入院 アウトカム (1) 精神疾患による入院件数 (2) 全入院に占める精神疾患の入院件数 Arakelyan M et al: JAMA 2023 Mar 28;329(12):1000-1011. doi: 10.1001/jama.2023.1992. 7

精神疾患による入院件数が25.8%増加 Arakelyan M et al: JAMA 2023 Mar 28;329(12):1000-1011. doi: 10.1001/jama.2023.1992. 8

全入院に占める精神疾患の入院件数が 11.5%から19.8%に増加 Arakelyan M et al: JAMA 2023 Mar 28;329(12):1000-1011. doi: 10.1001/jama.2023.1992. 9

在宅の認知症高齢者における死亡の予測 (予測の事例) Deardorff WJ et al: JAMA Intern Med. 2022 Nov 1;182(11):1161-1170. 10

研究疑問 要素 概要 目的 在宅の認知症高齢者における死亡を予測す るモデルの構築・検証する データ源 (1) 1998~2016年の米国住民 (2) 2011~2019年のメディケア加入者 研究法 コホート研究 対象集団 (1) 在宅65歳以上の認知症4267名 (2) 同・2404名 予測因子 年齢，性別，BMI，喫煙，ADL，IADL，歩 行，運動，糖尿病，心疾患，がん，肺疾患 アウトカム 死亡 Deardorff WJ et al: JAMA Intern Med. 2022 Nov 1;182(11):1161-1170. 11

良好な判別能 AUC 時点 モデル作成コホート モデル検証コホート 全体 0.76 NR 1年後 0.73 0.73 2年後 0.73 0.72 5年後 0.75 0.74 10年後 0.84 NR AUC = area under the receiver operating characteristic curve; NR = not reported Deardorff WJ et al: JAMA Intern Med. 2022 Nov 1;182(11):1161-1170. 12

死亡予測のWebアプリケーション 患者の特性を入力 死亡予測の出力 ePrognosis (https://eprognosis.ucsf.edu/dementia.php) 13

• https://eprognosis.ucsf.edu/dementia.php

死亡予測の入力・出力例 予測因子 患者A 患者B 年齢 80~84歳 80~84歳 BMI 18.5 to <25 18.5 to <25 性別 男性 男性 歩行困難 いいえ はい 精力的な運動の参加 いいえ いいえ 介助が必要なADLの数 0 5 介助が必要なIADLの数 5 5 喫煙 過去の喫煙者 過去の喫煙者 糖尿病 あり あり 心疾患 なし なし がん なし なし 肺疾患 あり あり 評価項目 患者A 患者B 1年後の死亡率 22% 42% 死亡予測の中央値 (四分位範囲) 2.3年 (1.1~3.9年) 1.2年 (0.6~2.2年) ePrognosis (https://eprognosis.ucsf.edu/dementia.php) 14

• https://eprognosis.ucsf.edu/dementia.php

妊娠中の抗うつ薬処方による子の学力へ の影響(因果の事例) Christensen J et al: JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1725-1735. 15

研究疑問 要素 概要 目的 妊娠中の抗うつ薬処方による子の学力へ の影響を評価する データ源 デンマークの医療出生レジストリ (処方/患 者レジストリとリンケージ) 研究法 コホート研究 対象集団 7~17歳の子供575369人 曝露 妊娠中の抗うつ薬処方 アウトカム 国語と算数の共通テスト Christensen J et al: JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1725-1735. 16

妊娠中に抗うつ薬の処方がある人は，抗うつ薬処方 がない人と比べて，国語は0.1点，算数は2.2点低い 要修正 注: 共通テストの得点は0~100点の範囲である。性別，学年，出生年，妊娠した年齢，初産， 周産期の精神疾患の既往，母親の学歴，親の所得，周産期の他の向精神薬の処方の影響を調 整した平均値差 Christensen J et al: JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1725-1735. 17

小括 ◼研究疑問が，記述・予測・因果のど れにマッチするか明確にする 18

記述の留意事項 19

良い記述のための指針 Lesko CR et al: Am J Epidemiol. 2022 Nov 19;191(12):2063-2070. doi: 10.1093/aje/kwac115 20

目的では，4点明確にする ① 標的集団(人，場所，時間) ② 要約する健康状態 ③ 統計量(有病率，発症率，イベント発生まで の平均時間など) ④ 必要な場合，補助変数とその役割 (層別要因/調整変数) Lesko CR et al: Am J Epidemiol. 2022 Nov 19;191(12):2063-2070. doi: 10.1093/aje/kwac115 21

事例 ⚫ What was the prevalence of viral suppression on December 31, 2019, among adults living with HIV who had been linked to HIV care (i.e., saw a clinician who was aware of their HIV status and had the ability to prescribe antiretroviral therapy) in the United States? ◼ 標的集団 ◆ 米国において [場所]，2019年3月31日に [時間]，HIV を有し治療中の成人 [人] ◼ 要約する健康状態 ◆ ウイルス抑制 ◼ 統計量 ◆ 割合 ◼ 補助変数 (層別要因/調整変数) ◆ なし Lesko CR et al: Am J Epidemiol. 2022 Nov 19;191(12):2063-2070. doi: 10.1093/aje/kwac115 22

粗死亡率(1970年の米国・白人女性) アラスカに住む方が安全か？ 地域 死亡率 (千人-年) マイアミ アラスカ 8.92 2.67 Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 23

年齢別死亡率 死亡率は同程度 地域 年齢別死亡率 (千人-年) マイアミ アラスカ 0~14歳 1.19 1.59 15~24歳 0.71 0.90 25~44歳 1.56 1.13 45~64歳 7.12 6.02 65歳以上 39.11 39.00 Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 24

人口構成 アラスカは高齢者が少ない 地域 人口 マイアミ アラスカ 0~14歳 114350 37164 15~24歳 80259 20036 25~44歳 133440 32693 45~64歳 142670 14947 65歳以上 92168 2077 Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 25

粗死亡率の解釈 ◼アラスカはマイアミより高齢者が少な いので粗死亡率が低い ◼「年齢別死亡率が同等である以上，高 齢者が多いだけで，マイアミの死亡率 が高いと評価するべきではない」と価 値判断するか Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 26

年齢調整死亡率(直接法) 年齢調整死亡率= {観察集団の年齢別死亡率×基準人口集団の年齢階級別の人 口の総和}/基準人口集団の総人口 年齢 地域 死亡率 全米人口 死亡率×人口 0~14歳 マイアミ 1.19 23961000 28497560 15~24歳 マイアミ 0.71 15420000 10951295 25~44歳 マイアミ 1.56 21353000 33284053 45~64歳 マイアミ 7.12 19609000 139642139 65歳以上 マイアミ 39.11 10685000 417926233 0~14歳 アラスカ 1.59 23961000 38039474 15~24歳 アラスカ 0.90 15420000 13853064 25~44歳 アラスカ 1.13 21353000 24166060 45~64歳 アラスカ 6.02 19609000 118071185 65歳以上 アラスカ 39.00 10685000 416699567 年齢調整 死亡率 分子 分母 630301280 91028000 6.92 610829350 91028000 6.71 Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 27

年齢調整死亡率の解釈 ◼マイアミとアラスカの年齢構成が， 全米の年齢構成と等しい仮想の世界 における死亡率 ◼マイアミとアラスカの死亡率は概ね 等しく，どちらの地域が危険という 訳ではない ◼年齢を死亡格差の正当化できる原因 と考える場合，粗死亡率よりも，年 齢調整死亡率が妥当な指標となる Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 28

数学の成績 教育政策を評価する上で人種などの影響 を調整した後の成績を評価すべきか 州平均と比べた成績 (学習月) 地域 調整前の成績 調整後の成績* テキサス -0.2 (29位) 5.6 (3位) ルイジアナ -8.6 (47位) -1.2 (27位) ミシガン -2.2 (37位) -5.7 (44位) カリフォルニア -6.4 (45位) -6.3 (46位) *性別，人種，給食費の減免，英語力，特殊教育，年齢など Chingos M: Breaking the Curve: Promises and Pitfalls of Using NAEP Data to Assess the State Role in Student Achievement (https://www.urban.org/sites/default/files/publication/72411/2000484-breaking-the-curvepromises-and-pitfalls-of-using-naep-data-to-assess-the-state-role-in-student-achievement_1.pdf) 29

調整後の成績の解釈 ◼地域間の人種構成などが同じ仮想の世 界では，テキサスはミシガンより成績 が大きく上回る ◼ただし仮想世界は，現実から乖離する ◼各州は，人種に係わらず居住者に対す る教育義務を負っている ◼人種を成績格差の正当化できる原因*と 考えるか？ *道徳的・倫理的な価値判断を伴う Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. 30

小括 ◼目的では，標的集団・要約する健康状 態・統計量・補助変数を明確にする ◼道徳的・倫理的な価値判断を基に，正当 化できない格差の原因を調整しない(調整不 要な場合が多い) Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. Lesko CR et al: Am J Epidemiol. 2022 Nov 19;191(12):2063-2070. doi: 10.1093/aje/kwac115 31

予測の留意点 32

良い予測のための指針 Moons et al: Ann Intern Med. 2019 Jan 1;170(1):W1-W33. 33

患者の特定には，3点留意する ◼予測値を正しく求められる研究デザ イン(コホート研究など)を選択し，症例対 照研究を使わない ◼既にアウトカムを発現している患者 は含めない ◼標的集団の予測精度を変えうる特定 の下位集団を除外しない Moons et al: Ann Intern Med. 2019 Jan 1;170(1):W1-W33. 34

急性心筋梗塞の予測モデル 要素 概要 目的 コスタリア共和国の成人における急性心筋梗 塞を予測するモデルの構築・検証する セッティング 1994年~2004年のコスタリア居住者 研究法 症例対照研究 アウトカム (1) 調査参加病院で2名の循環器医により特定 された非致死的な初回の急性心筋梗塞 (2) 国勢調査から，年齢・性別・居住地をマッ チさせた居住者 予測因子 不健康なダイエット，身体活動量の低下，喫 煙，ウエスト/ヒップ比，アルコール摂取など Aslibekyan S et al: J Nutr. 2011 Jul;141(7):1375-80. 35

急性心筋梗塞の予測モデルの問題 要素 概要 目的 コスタリア共和国の成人における急性心筋梗 塞を予測するモデルの構築・検証する 予測値を求められない セッティング 1994年~2004年のコスタリア居住者 研究法 症例対照研究 (1) 調査参加病院で2名の循環器医により特定 された非致死的な初回の急性心筋梗塞 (2) 国勢調査から，年齢・性別・居住地をマッ 致死例を対象外として チさせた居住者 アウトカム 予測することは不自然 予測因子 不健康なダイエット，身体活動量の低下，喫 煙，ウエスト/ヒップ比，アルコール摂取など Moons et al: Ann Intern Med. 2019 Jan 1;170(1):W1-W33. 36

予測における症例対照研究の問題 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ 研究者の主観的判断を伴うマッチング法となる (マッ チングの基準，構成比など) 学習に用いるデータは，マッチング法やデータベース のバイアスにより，標的集団と乖離することがある アウトカム発現の直前の情報を使うことで，アウトカ ム発現の前兆を予測因子として含むことがある 症例群と対照群の構成比が標的集団と異なることで， 予測精度が楽観的になる 予測値が真のリスクから乖離する 予測モデルを臨床応用する明確なポイントがない Reps JM et al: J Big Data 8, 108 (2021). https://doi.org/10.1186/s40537-021-00501-2 37

小括 ◼症例対照研究を使わない ◼適格基準は標的集団を反映するよう にする Kaufman JS: Am J Law Med. 2017 May;43(2-3):193-208. doi: 10.1177/0098858817723659. Lesko CR et al: Am J Epidemiol. 2022 Nov 19;191(12):2063-2070. doi: 10.1093/aje/kwac115 38

因果の留意点 39

社会経済的要因による健康への影響 要因 調整前の オッズ比 最終学歴 (中学 vs それ以外) 2.43 職業 (単純労働者 vs それ以外) 2.79 所得 (下位3分の1 vs それ以外) 2.48 職業 所得 健康状態 最終学歴 Green MJ, Popham F: BMC Public Health. 2019 Jan 3;19(1):10 40

因果構造の想定で推定値の解釈が異なる 要因 調整前の 解釈 オッズ比 最終学歴(中学 vs それ以外) 2.43 ①総合効果 職業(単純労働者 vs それ以外) 2.79 ②総合効果 (学歴が交絡) 所得(下位3分の1 vs それ以外) 2.48 ③総合効果 (学歴と職業が交絡) 職業 ② 所得 最終学歴 ③ 健康状態 ① Green MJ, Popham F: BMC Public Health. 2019 Jan 3;19(1):10 41

学歴と職業を調整すると解釈が変わる 要因 調整後の 解釈 オッズ比 最終学歴(中学 vs それ以外) 1.64 ①直接効果 (職業を介さない効果) 職業(単純労働者 vs それ以外) 2.33 ②総合効果 (学歴の交絡を考慮) 所得(下位3分の1 vs それ以外) --- 職業 --- ② 所得 最終学歴 健康状態 ① Green MJ, Popham F: BMC Public Health. 2019 Jan 3;19(1):10 42

3変数を調整すると解釈が変わる 要因 調整後の 解釈 オッズ比 最終学歴(中学 vs それ以外) 1.44 ①直接効果 (職業と所得を介さな い効果) 職業(単純労働者 vs それ以外) 1.99 ②直接効果 (所得を介さない効果， 学歴が交絡) 所得(下位3分の1 vs それ以外) 1.68 職業 ③総合効果 (学歴と職業の交絡を 考慮) ② 所得 最終学歴 ③ 健康状態 ① Green MJ, Popham F: BMC Public Health. 2019 Jan 3;19(1):10 43

個々の社会経済的要因の相対的影響を比 較をするには3つのモデルが必要 要因 調整前の オッズ比 2変数調整の 3変数調整の オッズ比 オッズ比 最終学歴(中学 vs それ以外) 2.43 --- --- 職業(単純労働者 vs それ以外) --- 2.33 --- 所得(下位3分の1 vs それ以外) --- --- 1.68 Green MJ, Popham F: BMC Public Health. 2019 Jan 3;19(1):10 44

Table 2 Fallacy: 1つのモデルから個々の 推定値を類似のものと解釈する誤り 要因 調整後の 正しい解釈 オッズ比 誤った解釈 最終学歴(中学 vs それ以外) 1.44 ①直接効果 ①総合効果 職業(単純労働者 vs それ以外) 1.99 ②直接効果 ②総合効果 所得(下位3分の1 vs それ以外) 1.68 ③総合効果 ③総合効果 職業 ② 所得 最終学歴 ③ 健康状態 ① Westreich D, Greenland S: Am J Epidemiol. 2013 Feb 15;177(4):292-8. Green MJ, Popham F: BMC Public Health. 2019 Jan 3;19(1):10 45

蔓延するTable 2 Fallacy ◼整形外科領域の7雑誌に2019年に掲載 された，多変量解析を使った論文の うち67% (129/193論文)[1] ◼歯科領域の4雑誌に2013年から2018年 に掲載された，因果に関する論文の うち45% (189/421論文)[2] ◼Nature誌に掲載されたCOVID-19の死 亡リスクファクター[3,4] [1] Ponkilainen VT et al: Osteoarthritis Cartilage. 2021 Jul;29(7):939-945. [2] Akinkugbe AA et al: Community Dent Oral Epidemiol. 2021 Apr;49(2):103-109. [3] Williamson EJ et al: Nature. 2020 Aug;584(7821):430-436. [4] Westreich D et al: Epidemiology. 2021 Jan;32(1):e1-e2. 46

心不全患者における肥満による死亡の影響 普通体重よりも肥満の患者の方が 死亡リスクが低い？ BMI n 調整後ハザード比 (95%信 頼区間)注 <18.5 (低体重) 160 1.21 (0.95~1.53) 18.5~24.9 (普通体重) 2583 reference 25.0-29.9 (過体重) 3084 0.88 (0.80~0.96) ≥30.0 (肥満) 1940 0.81 (0.72~0.92) 注) 年齢，性別，左心駆出率，心不全の重症度，急性心筋 梗塞の既往などを調整したハザード比 Curtis JP et al: Arch Intern Med. 2005 Jan 10;165(1):55-61. 47

Obesity Paradox 心不全を有する患者に限定化することで(restriction) 合流点バイアスが生じる(collider bias) 肥満 心不全 死亡 未測定の要因 (遺伝・生活習慣要因) Banack HR, Kaufman JS: Epidemiology. 2013 May;24(3):461-2. 48

合流点バイアス: 2変数から影響がある変数を 調整*することで生じるバイアス *マッチング，限定化，層化，多変量解析 A B C ダイエット 法 認知機能 追跡脱落 Holmberg MJ, Andersen LW: JAMA. 2022 Apr 5;327(13):1282-1283. 49

曝露とアウトカムが専門科受診を誘発する場合 受診者に限ると合流点バイアスが生じる 痛風群: 4/400 = 1% 非痛風群: 96/9600 =1% 痛風 関節 リウマチ 痛風群: 4/380 = 1% 非痛風群: 96/1046 =9% 痛風 関節 リウマチ Weiskopf NG et al: J Am Med Inform Assoc. 2023 Apr 19;30(5):971-977. リウマチの 診療所 50

小括 ◼Table 2 Fallacyに陥らない ◼合流点を調整しない 51

Take-home Messages ◼研究疑問を，記述・予測・因果に分類する ◼記述では，多くは調整不要 ◼予測では，症例対照研究を避ける ◼因果では，Table 2 Fallacyと合流点に留意 ◼着想の初期段階からメンターに相談する ダウンロード用QRコード 臨床疫学研究推進機構: https://icer.tokyo/ 臨床研究・ピアサポートグループ: https://community.camp-fire.jp/projects/view/187310 奥村泰之: https://www.docswell.com/s/icer/KRXGNN-20230624 52

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